基于安全條件的HIFU聯(lián)合微泡增強(qiáng)山羊肝臟損傷的聲功率-SonoVue劑量的組合研究.pdf

1、高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)是一種將超聲波聚焦到病變組織內(nèi)，使焦點(diǎn)處靶組織產(chǎn)生局部高溫而發(fā)生凝固性壞死，但對(duì)周?chē)M織無(wú)損傷，從而達(dá)到原位“切除”病變組織的目的，已用于多種實(shí)體腫瘤和非腫瘤疾病的治療。但應(yīng)用HIFU治療腫瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)，位于深部或體積大的腫瘤，HIFU治療的時(shí)間明顯延長(zhǎng)，治療效率不夠理想。近年來(lái)，超聲微泡造影劑被認(rèn)為是一種提高HlFU療效的增效劑，已有研究表明HI

2、FU治療效率與微泡造影劑的劑量成正比。然而，隨著向體內(nèi)引入微泡數(shù)量的增加，相應(yīng)的各個(gè)組織中微泡的含量均升高了，在輻照過(guò)程中安全性又可能會(huì)受到影響。本課題選用新型超聲微泡造影劑SonoVue(BR-1,Bracco,Milan,Italy.)聯(lián)合HIFU對(duì)山羊肝臟組織進(jìn)行輻照，在安全性與增效性之間尋找一個(gè)平衡點(diǎn)，以尋求一個(gè)既安全、又能最大程度增效的聲功率與SonoVue劑量的組合，并進(jìn)行不同線損傷方案下的增效研究，以期提供臨床可參考的方案

3、。 目的： 1、不同聲功率-SonoVue劑量下HIFU聯(lián)合微泡增強(qiáng)山羊肝臟組織損傷的安全性研究。 2、不同聲功率-SonoVue劑量下HIFU聯(lián)合微泡增強(qiáng)山羊肝臟組織損傷的增效性研究。 3、在1、2的基礎(chǔ)上尋求在安全條件下最大程度增效的聲功率-Sono Vue劑量組合，為進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供依據(jù)。 4、探討HIFU聯(lián)合微泡損傷山羊肝臟組織的安全增效的線損傷方案，為臨床應(yīng)用提供參考。 方法：

4、 1、采用JC型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)，治療頭工作頻率0.8 MHZ，焦距150mm,直徑150mm,聲功率分別為150W、250W、350W，45頭南江黃羊?yàn)閷?shí)驗(yàn)對(duì)象，對(duì)其肝臟組織進(jìn)行輻照。輻照方式為定點(diǎn)損傷，輻照時(shí)間15s，實(shí)驗(yàn)組設(shè)置3種不同的 Sono Vue 劑量，分別為0.01ml/kg，0.03ml/kg，0.05ml/kg,對(duì)照組給予等量的生理鹽水。采用自身對(duì)照，每個(gè)層面均分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，先輻照所有層面的對(duì)照組，再根據(jù)記

5、錄的坐標(biāo)返回該層輻照實(shí)驗(yàn)組，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組均于注射20s后開(kāi)始輻照，每?jī)蓚€(gè)點(diǎn)之間至少相隔20分鐘，以確保藥物排出體外。觀察輻照靶區(qū)二維超聲回聲變化、回聲增強(qiáng)區(qū)域與焦點(diǎn)的位置關(guān)系。使用HIFU設(shè)備自帶軟件測(cè)量焦點(diǎn)中心與肝包膜的垂直距離。一周后解剖測(cè)量凝固性壞死中心與肝包膜的垂直距離與壞死區(qū)的長(zhǎng)度，計(jì)算損傷偏移距離與不可接受的損傷偏移發(fā)生率。篩選損傷位置準(zhǔn)確的聲功率-Sono Vue劑量輻照組合。結(jié)果應(yīng)用SPSS和Microsoft Exc

6、el軟件包作統(tǒng)計(jì)分析。 2、南江黃羊45只，對(duì)其肝臟組織進(jìn)行輻照。HIFU輻照參數(shù)同前，輻照方式為定點(diǎn)損傷，實(shí)驗(yàn)組 Sono Vue 劑量分別為：0.01ml/kg，0.03ml/kg，0.05ml/kg。采用自身對(duì)照，對(duì)照組給予等量的生理鹽水。研究在不同聲功率-Sono Vue劑量條件下聲通道的安全性，輻照時(shí)間均為15s，二維超聲監(jiān)控聲通道皮膚灰度變化并測(cè)量相對(duì)灰度值，同時(shí)測(cè)量皮膚厚度。分別于輻照后即刻、一周觀察并記錄皮膚情況

7、。一周后解剖，分別取損傷處皮膚、肋骨表面肌肉損傷行組織學(xué)檢查。同時(shí)測(cè)量肋間隙距離，觀察肝周臟器及肝包膜損傷情況，統(tǒng)計(jì)不安全皮膚灰度范圍與計(jì)算不可接受的皮膚損傷發(fā)生率(即淺二度以上皮膚損傷)，篩選皮膚及聲通道均安全的聲功率-Sono Vue 劑量組合。結(jié)果應(yīng)用SPSS和Microsoft Excel 軟件包作統(tǒng)計(jì)分析。 3、南江黃羊45只，輻照參數(shù)、輻照方式、SonoVue劑量均同前，于輻照后一周解剖測(cè)量HIFU輻照靶區(qū)凝固性壞死體積并計(jì)

8、算EEF，取壞死灶標(biāo)本行組織學(xué)檢查。篩選基于安全條件下的HIFU聯(lián)合微泡最大程度增強(qiáng)山羊肝臟損傷的聲功率-Sono Vue 劑量組合。結(jié)果應(yīng)用SPSS和Microsoft Excel軟件包作統(tǒng)計(jì)分析。 4、南江黃羊12只，根據(jù)線掃描方式隨機(jī)分為4組。按不同的線損傷方案，分為直線掃描(輻照時(shí)間為30s)，連續(xù)點(diǎn)打(打3s停3s,總輻照時(shí)間為30s)，深面背景條件下直線掃描(于線深面1cm處點(diǎn)輻照5s后進(jìn)行直線掃描，線掃描時(shí)間為30

9、s)，線旁背景條件下的直線掃描(線掃描起點(diǎn)處點(diǎn)輻照5s后進(jìn)行直線掃描，線輻照時(shí)間為30s)。 SonoVue劑量為0.03ml/kg,聲功率為250W,線長(zhǎng)為1cm，線掃描速度為3mm/s,輻照深度為30mm。探討HIFU聯(lián)合SonoVue損傷山羊肝臟組織的安全增效的線損傷方案。 結(jié)果： 1、在相同的輻照條件下實(shí)驗(yàn)組相對(duì)于對(duì)照組更容易出現(xiàn)損傷的偏移，相同聲功率下?lián)p傷偏移距離隨著SonoVue劑量的增加而增大，且隨聲功率的

10、增加損傷偏移受SonoVue劑量的影響更大。 2、聲功率為250W與350W條件下，0.05ml/kg劑量組出現(xiàn)不可接受的損傷偏移率明顯大于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中分別有60％和80％的輻照點(diǎn)損傷中心位于預(yù)期損傷區(qū)域以外，即有相當(dāng)大的靶區(qū)外損傷形成，表明在這樣的聲功率-SonoVue劑量條件下容易形成靶區(qū)外的損傷，增加產(chǎn)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在實(shí)時(shí)超聲監(jiān)控下適當(dāng)縮短輻照時(shí)間(輻照時(shí)間小于15s)。 3、相關(guān)分析提示H

11、IFU輻照后靶區(qū)對(duì)應(yīng)皮膚灰階增強(qiáng)值與皮膚損傷程度之間的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.964,t=50.88,P＜0.001，有較好的相關(guān)性，且皮膚出現(xiàn)淺二度以上損傷的灰階值在19-34范圍內(nèi)。 4、350W-0.03ml/kg、350W-0.05 ml/kg條件下，實(shí)驗(yàn)組皮膚出現(xiàn)淺二度以上燙傷的比率(分別為66.7％與80％)明顯大于對(duì)照組，其余各組與對(duì)照組無(wú)明顯區(qū)別，且均小于20％。表明在這樣的聲功率-SonoVue劑量條件下

12、難以保證皮膚的安全性。 5、HIFU 聯(lián)合微泡增強(qiáng)山羊肝臟損傷時(shí)，不同聲功率-SonoVue劑量下均未對(duì)聲通道及肝周臟器產(chǎn)生負(fù)作用。 6、除250W-0.05ml/kg,350W-0.03 ml/kg,350W-0.05ml/kg的聲功率-SonoVue劑量組合外，其余各組均能保證輻照的安全性。 7、通過(guò)以上安全性實(shí)驗(yàn)，剩余各組中除150W-0.01ml/kg外，實(shí)驗(yàn)組凝固性壞死體積均明顯大于對(duì)照組(p＜0.05

13、)，其中250W-0.03ml/kg組能效因子(EEF)最小，因此250W-0.03ml/kg為在保證安全條件下的最大增效的聲功率-SonoVue劑量組合。 8、組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組所致的損傷均是典型的不可逆的凝固性壞死，且實(shí)驗(yàn)組壞死與正常組織交界處可見(jiàn)空化泡。 9、在最適組合250W-0.03ml/kg 條件下，比較不同線損傷方案下的EEF,預(yù)先形成深面背景的輻照方式下線損傷的能效因子(EEF)最小，

14、且同時(shí)能保證輻照的安全性，為最適合的線掃描方案。 結(jié)論： 1、微泡造影劑可以有效增強(qiáng)HIFU損傷，但是也必須考慮損傷的位置準(zhǔn)確性、聲通道上皮膚及其它組織的安全性問(wèn)題。 2、輻照時(shí)間為 15s時(shí)，250W-0.03ml/kg為在安全條件下最大增效的組合。 3、HIFU 聯(lián)合SonoVue 對(duì)山羊肝臟損傷時(shí)輻照后靶區(qū)對(duì)應(yīng)皮膚的回聲改變可作為實(shí)時(shí)監(jiān)控皮膚損傷情況的手段。 4、微泡造影劑 SonoVue