抗癲癇藥物對(duì)甲狀腺激素分泌及結(jié)構(gòu)影響的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、研究背景及目的:癲癇是腦內(nèi)神經(jīng)元群過(guò)度放電所引起的陣發(fā)性腦功能障礙，是由多種病因引起的、以急性發(fā)作為特征的慢性腦功能障礙綜合癥，是兒科常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患。癲癇確診后，多需長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物來(lái)控制驚厥，減少驚厥性腦損傷，改善預(yù)后，提高生活質(zhì)量。大約60％新診斷為癲癇的患者在接受抗癲癇藥單藥治療后達(dá)到痊愈，其余30％～40％的癲癇患者中，特別是難治性癲癇，仍需要抗癲癇藥物的聯(lián)合應(yīng)用。 甲狀腺是人體重要的內(nèi)分泌腺體，甲狀腺激素的主

2、要生理作用是促進(jìn)能量與物質(zhì)代謝，促進(jìn)生長(zhǎng)和發(fā)育過(guò)程，在兒童期甲狀腺激素缺乏還可影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，導(dǎo)致腦發(fā)育嚴(yán)重障礙，可影響小兒的體格及智能發(fā)育。 長(zhǎng)期應(yīng)用抗癲癇藥物可引起內(nèi)分泌改變，特別是對(duì)甲狀腺激素的影響日益受到重視，尤其是對(duì)兒童的影響，既往對(duì)傳統(tǒng)抗癲癇藥物如：丙戊酸（VPA）、卡馬西平研究較多，對(duì)新型抗癲癇藥物如：奧卡西平（OXC）、左乙拉西坦（LEV）研究較少，且對(duì)甲狀腺激素影響的研究多為單藥治療，對(duì)于聯(lián)合用藥對(duì)甲狀腺激素

3、及結(jié)構(gòu)的影響尚無(wú)報(bào)道，為此設(shè)計(jì)此實(shí)驗(yàn)將VPA、OXC、LEV單藥治療，以及LEV與前兩者分別聯(lián)合應(yīng)用于幼年至成年期的雌性Wistar大鼠，意在觀察抗癲癇藥物單獨(dú)應(yīng)用以及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于雌性Wistar大鼠甲狀腺激素分泌及結(jié)構(gòu)的影響。以預(yù)測(cè)單藥及聯(lián)合應(yīng)用抗癲癇藥物對(duì)癲癇患兒甲狀腺激素的影響及變化規(guī)律，為預(yù)防和減少抗癲癇藥物的副作用提供科學(xué)依據(jù)，提高藥物依從性，改善癲癇患兒的生活治療。 研究方法: 1、建立長(zhǎng)期應(yīng)用抗癲癇藥物的雌

4、性Wistar大鼠模型：健康雌性Wistar大鼠60只，（周齡21～22d，體重48～58g），購(gòu)自山東大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。合格證號(hào)：20030004。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物隨機(jī)分為6組（n=10）：VPA組、OXC組、LEV組、VPA+LEV組、OXC+LEV組及對(duì)照（CON）組，組間大鼠體重?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。按照分組給藥，各組分別給予VPA200mg/kg．d bid；OXC100 mg/kg．d bid；LEV100 mg/kg．d bid；VPA2

5、00mg/kg．d bid+LEV100 mg/kg．d bid：OXC100 mg/kg．d bid+LEV100 mg/kg．d bid；對(duì)照組給予同等劑量生理鹽水。藥物均用灌胃器灌入，體重為每7天稱(chēng)一次，按照體重給藥。連續(xù)喂養(yǎng)90天。 2、標(biāo)本采集：90天后殺鼠取血5ml，室溫靜置2h，離心30分鐘（3000r/min）吸取血清-70℃冰箱保存，待標(biāo)本收齊后一次測(cè)定，以消除測(cè)量誤差。并分離出甲狀腺組織。 3、TT3

6、、TT4、TSH的測(cè)定：各項(xiàng)檢測(cè)均采用放射免疫測(cè)定法。 4、大鼠甲狀腺病理：分離甲狀腺組織后，以生理鹽水漂洗，放入4％多聚甲醛固定24小時(shí)、脫水、透明、石蠟包埋、切片厚度5微米、HE染色等處理后，光鏡下觀察甲狀腺的組織結(jié)構(gòu)。 結(jié)果： 1、長(zhǎng)期應(yīng)用抗癲癇藥物的雌性Wistar大鼠模型：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一般情況良好，活動(dòng)、攝食等情況良好，無(wú)死亡現(xiàn)象。 2、甲狀腺激素水平：與CON組比較，VPA組TT3、TT4差異無(wú)統(tǒng)

7、計(jì)學(xué)意義（1．74±0．09 nmol/l vs1．81±0．16 nmol/l；43．97±4．68 nmol/l vs42．92±5．30nmol/l），TSH減低（0．59±0．09mU/L vs1．13±0．18mU/L）；OXC組TT3、TT4減低（1．46±0．08 nmol/l vs1．81±0．16 nmol/l；36．28±1．94 nmol/l vs42．92±5．30 nmol/l），TSH升高（1．67±0．17

8、mU/L vs1．13±0．18mU/L）。LEV組TT3、TT4、TSH差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；OXC+LEV組、VPA+LEV組TT3、TT4、TSH差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OXC+LEV組與OXC組比較TT3、TT4升高（1．73±0．11 nmol/l vs1．46±0．08 nmol/l；48．63±4．09 nmol/l vs36．28±1．94nmol/l），TSH差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1．41±0．42mU/L vs1．67±0．17m

9、U/L）。VPA+LEV組與VPA組比較TT3、TT4差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（1．73±0．14 nmol/l vs1．74±0．09 nmol/l；45．64±8．53 nmol/l vs43．97±4．68nmol/l），TSH升高（0．86±0．19mU/L vs0．59±0．09mU/L）。 3、甲狀腺結(jié)構(gòu)：VPA組甲狀腺濾泡體積略減小；OXC組濾泡體積增大，上皮細(xì)胞變薄；LEV組無(wú)影響，OXC+LEV組與VPA+LEV組濾泡

10、體積大小不等。 結(jié)論: 1、丙戊酸使大鼠TSH減低，長(zhǎng)期應(yīng)用可影響甲狀腺功能。 2、奧卡西平可使TT3、TT4降低，TSH升高，甲狀腺上皮細(xì)胞變薄，濾泡腔明顯增大，影響甲狀腺功能。 3、左乙拉西坦對(duì)甲狀腺激素水平及結(jié)構(gòu)無(wú)影響，與丙戊酸或奧卡西平聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可減輕后兩種藥物對(duì)甲狀腺的影響。 4、長(zhǎng)期應(yīng)用抗癲癇藥物可以引起Wistar大鼠甲狀腺激素分泌紊亂及結(jié)構(gòu)改變。臨床應(yīng)用抗癲癇藥物，需定期監(jiān)測(cè)甲狀腺