促性腺激素釋放激素類似物抗前列腺癌的生物學(xué)效應(yīng)及其作用機(jī)制.pdf

1、前列腺癌是威脅男性健康的常見腫瘤之一,發(fā)病率占男性腫瘤的第二位。流行病學(xué)資料顯示前列腺癌發(fā)病具有顯著的地區(qū)差異。雖然與發(fā)達(dá)國(guó)家相比,中國(guó)仍是前列腺癌的低發(fā)國(guó)家。但是隨著中國(guó)人口老齡化及生活條件的改善,發(fā)病率有明顯增加的趨勢(shì),發(fā)病率穩(wěn)步升高。 促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-a)用于治療前列腺癌,在前列腺癌的治療中掀起了一場(chǎng)革命。其藥理作用在于當(dāng)連續(xù)非脈沖式應(yīng)用GnRH-a類似物時(shí).可以使垂體前葉細(xì)胞的GnRH受體敏感性下降或

2、受體數(shù)量減少(降調(diào)節(jié)),細(xì)胞表面受體數(shù)目減少使細(xì)胞對(duì)GnRH刺激的敏感性下降從而使LH的合成及分泌減少,進(jìn)而使睪酮分泌減少,導(dǎo)致細(xì)胞的增殖受到抑制和雄激素依賴型細(xì)胞發(fā)生凋亡,最后使前列腺退化。同時(shí)GnRH類似物明顯降低血清中前列腺特異抗原(PSA)濃度,對(duì)前列腺上具有明顯抑制作用。盡管大多數(shù)患者對(duì)雄激素阻斷治療有效。但是絕大多數(shù)雄激素敏感性前列腺癌患者在接受去勢(shì)治療后平均12-18個(gè)月出現(xiàn)前列腺癌病灶的再次旺盛生長(zhǎng),生速度明顯加快,并發(fā)

3、生全身廣泛轉(zhuǎn)移。此時(shí),前列腺癌已變?yōu)樾奂に胤且蕾囆浴?duì)于雄激素非依賴性前列腺癌的治療目前仍是一個(gè)非常棘手的問題,也是國(guó)內(nèi)外前列腺癌研究的熱點(diǎn)問題。 近幾年的研究發(fā)現(xiàn)：促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-a)對(duì)前列腺癌的治療作用是通過前列腺癌細(xì)胞上的特異性GnRH受體實(shí)現(xiàn)的。前列腺癌細(xì)胞表達(dá)高水平的GnRHR,故GnRH類似物的顯著抗增生效應(yīng)。促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-a)具有抗人原發(fā)性前列腺癌細(xì)胞系增生的效應(yīng),癌細(xì)胞的

4、生長(zhǎng)可被抑制50％以上,并且最近有研究者報(bào)道促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-a)不會(huì)影響男性激素的正常代謝。這表明促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-a)應(yīng)用于前列腺癌的臨床治療具有廣闊應(yīng)用前景。 本文為了探討促性腺激素釋放激素類似物(GnRH-a)抗人前列腺癌DU-145細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)及其可能的作用機(jī)制。采用四唑藍(lán)快速比色法(MTT法)觀察GnRH-a對(duì)前列腺癌DU-145細(xì)胞增殖的影響；應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)前列腺癌DU-1

5、45細(xì)胞周期及凋亡；通過半定量RT-PCR、細(xì)胞免疫組織化學(xué)方法觀察GnRH-a.對(duì)前列腺癌DU-145細(xì)胞Survivin mRNA基因表達(dá)和蛋白表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：(1) MTT顯示GnRH-a可明顯抑制前列腺癌DU-145細(xì)胞增殖,并隨著濃度增加和作用時(shí)間的延長(zhǎng)而增強(qiáng)(P＜0.05);(2) 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)顯示GnRH-a作用的前列腺癌DU-145細(xì)胞中G0/G1期細(xì)胞比例下降,S期細(xì)胞比例上升(P＜0.05);(3) 免疫細(xì)