海洋鞘糖脂clarhamnoside的全合成及系列KRN7000類似物的合成研究.pdf

1、α-半乳糖鞘糖脂(α-galactoglycosphingolipids，α-GalGSLs)是主要來自于海綿中的一類結構獨特的糖脂，與廣泛存在于幾乎所有的高等動物和植物中的β-鞘糖脂(β-GSLs)相比，α-GaIGSLs都是通過α-半乳糖糖苷鍵與神經(jīng)酰胺相連而得。這些天然及許多化學合成的α-Gal-GSLs可以通過選擇性激活NKT細胞發(fā)揮其免疫促進和抗腫瘤作用。天然物中鞘糖脂含量過少，純化、分離、鑒定都較為困難，限制了鞘糖脂的研究進

2、展。本文通過對海洋天然鞘糖酯clarhamnoside的全合成和系列KRN7000類似物的合成，探討并且建立了一種有效的合成鞘糖脂的策略，對于開發(fā)化學合成的鞘糖脂和進行鞘糖脂類化合物的構效關系研究奠定了基礎。本論文的工作主要分為以下兩個部分。 一、本文首次完成了結構新穎的海洋天然鞘糖酯clarhamnoside的全合成工作。 海洋天然鞘糖酯clarhamnoside的結構為α-L-Rhap-(1→3)-β-D-NI-IA

3、cGalp-(1→6)-α-Galp-(1→2)-α-Galp-α-Ceramide。該化合物糖鏈的結構特點在于內(nèi)側半乳糖通過α-糖苷鍵連接神經(jīng)酰胺，該糖的2位又通過α-糖苷鍵與另一個半乳糖連接，這種結構在天然物中極為少見，也是糖合成化學的難點之一；另外它是目前發(fā)現(xiàn)的唯一含有末端鼠李糖單元的天然α-Gal-GSLs。以上原因促使我們對這個具新穎糖鏈結構的海洋鞘糖酯clarhamnoside的全合成進行研究。 通過對clarham

4、noside結構的分析，將其分為四個砌塊并分別加以合成，通過逐步延伸法將四個砌塊依次連接。(1)以D-半乳糖為原料，通過糖烯制備2-脫氧糖后，利用Wittig反應打開糖環(huán)并延長碳鏈的方法制備了植物鞘氨醇受體； (2)探討了不同類型糖基給體和帶有不同保護基的硫苷給體的立體選擇性糖苷化反應條件。首次發(fā)現(xiàn)帶4，6-O-芐叉的硫菅給體可以取代相應的三氯乙酰亞胺酯給體用于立體專一性的制備α-半乳糖鞘糖脂，簡化了反應步驟；(3)在此基礎上設計了2-

5、O-對甲氧基芐基-3-O-芐基-4，6-O-芐叉對甲基苯硫苷給體，利用該給體可以簡便有效的制備2’-OH游離的α-GalGSLs(4)合成了末端二糖的三氟乙酰亞胺酯給體并成功的應用于構建天然產(chǎn)物clarhamnoside；(5)探討了保護基脫除的順序及反應的條件，并順利應用到天然產(chǎn)物clarhamnoside的合成中。 二、將KRN7000與plakosides的結構變化和免疫調(diào)節(jié)活性變化相關，設計并合成了一系列用于免疫調(diào)節(jié)活性

6、測試的化合物，以探討KRN7000到plakosides從免疫促進到免疫抑制活性改變的結構原因。 KRN7000是在對天然α-GalGSLs進行構效關系研究基礎上發(fā)現(xiàn)的具有免疫促進活性的先導化合物。而plakosides是從海綿中發(fā)現(xiàn)的一類β-GalGSLs沒有表現(xiàn)出免疫促進活性，相反卻顯示了較強的免疫抑制活性，并且沒有細胞毒活性。其結構與KRN7000相比，除糖苷鍵構型不同，plakosides半乳糖的2-OH異戊烯醚化，并

7、且神經(jīng)酰胺部分更為復雜。 為了探討KRN7000到plakosides從免疫促進到免疫抑制活性改變的結構原因，本文將KRN7000到plakosides的結構變化與免疫調(diào)節(jié)活性變化相關，設計了12個用于免疫調(diào)節(jié)活性測試的目標化合物(TM1-TM12)。并充分利用海洋鞘糖脂clarhanmoside全合成研究的結果，合成了其中7個目標化合物(TM3-TM9，TM12)，并對含有異戊烯修飾的目標化合物(TM1-TM3)的合成方法做了