γ-分泌酶抑制劑LY411575類似物的合成.pdf

1、阿爾茨海默氏病(Alzheimer's Disease，AD)是老年人的一種漸進(jìn)性神經(jīng)功能退化性失調(diào)，臨床表現(xiàn)以記憶力喪失和認(rèn)知功能障礙為主。當(dāng)前AD的治療能改善病人的記憶力減退，但尚未有根治方法。
　　 迄今為止，阿爾茨海默氏病的病因尚不十分清楚，AD的一項(xiàng)重要病理特征是腦內(nèi)存在大量的老年斑，其主要成分是Aβ肽。但醫(yī)學(xué)界一種普遍接受的觀點(diǎn)認(rèn)為Aβ肽和它們的寡聚物在AD的病理學(xué)上起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制γ-分泌酶，減少

2、β淀粉樣前體蛋白的裂解來降低Aβ肽的生成，可以有效地預(yù)防和治療老年癡呆癥。隨后大量研究證明抑制γ-分泌酶是一個理想的藥物發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)。其中，禮來公司開發(fā)的LY411575表現(xiàn)出良好的生物活性。
　　 本課題從原料的來源及合成難易等多個方面對γ-分泌酶抑制劑LY411575類似物的合成進(jìn)行考察，最終以2-氨基聯(lián)苯為起始物，經(jīng)?；?、Friedel-Crafts環(huán)化反應(yīng)、N-甲基化、亞硝化、還原等反應(yīng)合成了外消旋化合物5-甲基-7氨基-

3、5H，7H-二苯并[b，d]氮雜環(huán)庚-6-酮(化合物5)?；衔?與光學(xué)活性的扁桃酸反應(yīng)，利用柱層析的方法拆分了兩種光學(xué)異構(gòu)體，而后經(jīng)酸性水解合成了關(guān)鍵中間體(S)-5-甲基-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜環(huán)庚-6-酮(化合物7)。以化合物7為中間體經(jīng)縮合、胺解等反應(yīng)合成了γ-分泌酶抑制劑LY411575類似物2，2，3，3，3-五氟丙基氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]環(huán)庚-7-

4、基氨基甲酰基)-乙酯(Compound A)和3，5-二氟芐基氨基甲酸(S)-1-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]環(huán)庚-7-基氨基甲?；?-乙酯(Compound B)。并對最終化合物Compound A和Compound B及關(guān)鍵中間體的結(jié)構(gòu)確證進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。
　　 通過本課題的研究，我們對LY411575及其類似物的重要中間體進(jìn)行化學(xué)拆分，可以得到克級以上的化合物7，對LY411575及其類似物的