2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、肝內(nèi)膽管癌ICC(Intrahepatic cholangiocarcinoma)約占原位肝癌發(fā)生率的10%,近年來(lái)已經(jīng)上升為肝內(nèi)原發(fā)腫瘤導(dǎo)致死亡的第一位。目前認(rèn)為,肝內(nèi)膽管癌發(fā)生與膽管結(jié)石、HBV/HCV感染以及一些其他膽管炎癥等因素有關(guān)。ICC發(fā)病較隱匿,臨床癥狀不典型,較難早期診斷,大部分肝內(nèi)膽管癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期,無(wú)法手術(shù)治療。即使早期發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療的,其五年生存率<15-20%。相對(duì)HCC而言, ICC同樣是多基因參與多步驟協(xié)同的

2、復(fù)雜病理過(guò)程,但對(duì)ICC發(fā)展過(guò)程的了解卻遠(yuǎn)沒(méi)有HCC深入,因此發(fā)現(xiàn)ICC中異常的分子和信號(hào)通路,有助于加深對(duì)ICC病理發(fā)展進(jìn)程的認(rèn)識(shí),從而為肝內(nèi)膽管癌的預(yù)防、診斷和治療提供理論基礎(chǔ)。
   自噬是生物體內(nèi)一種相對(duì)保守的對(duì)物質(zhì)進(jìn)行分解代謝的過(guò)程,它通過(guò)“自我清除”細(xì)胞內(nèi)無(wú)用的、累積的蛋白質(zhì)聚集物和有缺陷的細(xì)胞器等,維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。在受到饑餓、高溫、低氧等外界環(huán)境刺激下,細(xì)胞通過(guò)提高自噬水平,將胞漿內(nèi)多余組分分解為游離氨基酸、

3、脂肪酸和核苷酸,維持細(xì)胞的能量代謝。一些研究表明,自噬能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng),發(fā)揮抑癌基因的作用,自噬相關(guān)調(diào)控基因Beclinl的失活可以促進(jìn)裸鼠體外腫瘤的生長(zhǎng),過(guò)表達(dá)beclinl或atg5能抑制裸鼠乳腺癌模型腫瘤的生長(zhǎng)。另一些研究則表明,自噬表達(dá)水平的提高能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在腫瘤內(nèi)環(huán)境各種應(yīng)激條件下存活和生長(zhǎng)。有報(bào)道在營(yíng)養(yǎng)剝奪狀態(tài)下,即使凋亡被抑制,應(yīng)用抑制劑間接抑制自噬或是直接使自噬相關(guān)基因Beclinl或Atg5等失活,都能阻礙細(xì)胞的

4、生長(zhǎng)。本研究通過(guò)研究肝內(nèi)膽管癌中自噬的表達(dá)情況及其相關(guān)功能,并結(jié)合相關(guān)臨床資料分析Beclinl表達(dá)與肝內(nèi)膽管癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系,為進(jìn)一步研究自噬在膽管癌發(fā)生發(fā)展中的作用,尋找肝內(nèi)膽管癌的預(yù)后相關(guān)分子和治療靶點(diǎn)提供了實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)。
   實(shí)驗(yàn)方法:
   1.應(yīng)用Western blot技術(shù)檢測(cè)膽管癌細(xì)胞系營(yíng)養(yǎng)缺乏狀態(tài)下自噬泡標(biāo)志分子LC3-Ⅱ的蛋白表達(dá)水平;
   2.膽管癌細(xì)胞系外轉(zhuǎn)GFP-LC3表達(dá)質(zhì)粒,觀

5、察自噬泡的形成;
   3.電子透射顯微鏡觀察肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌組織中的自噬小體;Real-time PCR檢測(cè)正常肝內(nèi)膽管上皮組織與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌組織中自噬相關(guān)基因的mRNA表達(dá)水平;Western blot檢測(cè)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌組織中自噬泡標(biāo)志分子LC3-Ⅱ的蛋白表達(dá)水平;
   4.應(yīng)用自噬抑制劑抑制膽管癌細(xì)胞的自噬水平,研究其對(duì)膽管癌細(xì)胞系生物學(xué)特性的影響;
   5.進(jìn)行膽管癌細(xì)胞系裸鼠體外荷瘤實(shí)驗(yàn),應(yīng)用自噬抑

6、制劑研究自噬對(duì)體外腫瘤生物學(xué)特性的影響;
   6.觀察自噬對(duì)膽管癌細(xì)胞系化療敏感性的影響;
   7.構(gòu)建自噬調(diào)控分子Beclinl的干擾病毒,下調(diào)膽管癌細(xì)胞系Beclinl的內(nèi)源表達(dá)水平,研究其對(duì)膽管癌細(xì)胞系生物學(xué)特性的影響;
   8.免疫組化檢測(cè)方法檢測(cè)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌組織中Beclinl的表達(dá),結(jié)合患者臨床病理資料及預(yù)后資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
   結(jié)果:
   1.營(yíng)養(yǎng)缺乏狀態(tài)下肝內(nèi)膽管癌細(xì)

7、胞系QBC939、RBE及HCCC-9810自噬活化水平升高;
   2.肝內(nèi)膽管癌組織中自噬通路高度激活。自噬相關(guān)基因Beclinl、atg5和atg7分別有87.8%、92.68%和85.36%高于正常膽管上皮組織的表達(dá);自噬泡標(biāo)志分子LC3-Ⅱ有75%高于正常表達(dá);
   3.應(yīng)用自噬抑制劑抑制膽管癌細(xì)胞的自噬后,膽管癌細(xì)胞系在饑餓狀態(tài)下增殖速度減慢,并且發(fā)生凋亡現(xiàn)象;
   4.自噬抑制劑能夠明顯抑制體外

8、QBC939細(xì)胞裸鼠種植腫瘤的生長(zhǎng);
   5.抑制自噬可以提高膽管癌細(xì)胞系的化療敏感性;
   6.內(nèi)源干擾膽管癌細(xì)胞系Beclinl的表達(dá),能夠影響?zhàn)囸I狀態(tài)下膽管癌細(xì)胞周期進(jìn)程,降低細(xì)胞增殖速率,并且提高化療處理的凋亡發(fā)生率;
   7.肝內(nèi)膽管癌組織中自噬調(diào)控蛋白Beclinl低表達(dá)的患者更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,預(yù)后較差。
   結(jié)論:
   膽管癌細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)證明自噬可以被營(yíng)養(yǎng)缺乏的環(huán)境所

9、誘導(dǎo),并且不論應(yīng)用自噬抑制劑還是siRNA內(nèi)源下調(diào)自噬通路激活水平,都可以影響膽管癌細(xì)胞的存活狀態(tài),進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)抑制自噬可以引起細(xì)胞周期G2M期阻滯和加速細(xì)胞凋亡性死亡,這或許是自噬參與維持細(xì)胞存活的兩條途徑;體外成瘤實(shí)驗(yàn)也間接證實(shí)自噬是影響膽管癌腫瘤生長(zhǎng)的因素之一;而結(jié)合人肝內(nèi)膽管癌組織標(biāo)本中檢測(cè)到自噬通路處于較高水平活化狀態(tài),提示人肝內(nèi)膽管癌特殊的低血供特點(diǎn)可能是誘發(fā)自噬的環(huán)境因素,自噬表達(dá)水平增高促進(jìn)癌細(xì)胞的存活并為維持其惡性

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