組蛋白去乙?；敢种苿㏒AHA及利妥昔單抗在套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞致凋亡機(jī)制研究.pdf

1、背景和目的：
　　 套細(xì)胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）生長方式呈侵襲性而對(duì)常規(guī)化療不敏感，在臨床上是治療的難點(diǎn)。既往研究發(fā)現(xiàn)，MCL表現(xiàn)出復(fù)雜的生物缺陷，包括染色體結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定，癌基因、抑癌基因表達(dá)異常等，很多腫瘤的特異性改變?yōu)橹委熖峁┝藵撛诘陌悬c(diǎn)。利妥昔單抗是治療MCL的有效的靶向藥物。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙酰酶抑制劑（Histone deacetylases inhibitors，HDACi）

2、可通過多種作用機(jī)制對(duì)細(xì)胞系具有促凋亡。本研究觀察組蛋白去乙酰酶抑制劑SAHA單藥及聯(lián)合利妥昔單抗在體內(nèi)外對(duì)套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系的作用，并對(duì)相關(guān)的機(jī)制進(jìn)行研究。
　　 方法：
　　 采用MTS法檢測(cè)藥物對(duì)MCL細(xì)胞系增殖抑制作用。采用AnnexinV/PI法檢測(cè)藥物對(duì)MCL細(xì)胞系及新鮮分離MCL腫瘤細(xì)胞的致凋亡作用。采用LDH釋放法檢測(cè)SAHA對(duì)外周血單個(gè)核細(xì)胞殺傷作用的影響。應(yīng)用免疫印記法對(duì)藥物所致凋亡機(jī)制進(jìn)行研究。建立M

3、CL移植瘤動(dòng)物模型，在體內(nèi)觀察利妥昔單抗聯(lián)合SAHA對(duì)MCL移植瘤的抗腫瘤作用及毒副反應(yīng)。
　　 結(jié)果：
　　 利妥昔單抗單藥對(duì)細(xì)胞系及患者腫瘤細(xì)胞無明顯增殖抑制及致凋亡作用，SAHA對(duì)兩種MCL細(xì)胞系及MCL患者腫瘤細(xì)胞都顯現(xiàn)出了劑量依賴性的增殖抑制及促凋亡作用。利妥昔單抗與SAHA聯(lián)用后可促進(jìn)致凋亡作用。SAHA可增強(qiáng)外周血單個(gè)核細(xì)胞殺傷作用。Western blot結(jié)果示：利妥昔單抗聯(lián)合SAHA可作用于細(xì)胞生長增殖

4、及凋亡相關(guān)的NF-KB通路、ERK1/2通路、AKT通路、p38 MAPK通路及JNK通路等多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，激活Bid及caspase酶誘導(dǎo)凋亡。在MCL移植瘤模型中，藥物對(duì)腫瘤生長抑制明顯。利妥昔單抗聯(lián)合SAHA組生存時(shí)間較對(duì)照組和單藥組延長。
　　 結(jié)論：
　　 組蛋白去乙?；敢种苿㏒AHA在體內(nèi)外均能抑制MCL細(xì)胞系的生長，聯(lián)合美羅華可以使SAHA致凋亡進(jìn)一步增強(qiáng)。利妥昔單抗聯(lián)合SA