組蛋白去乙酰化酶抑制劑的合成與生物活性.pdf

1、腫瘤是當(dāng)今世界直接危及人類(lèi)生命的一種常見(jiàn)的疾病。傳統(tǒng)的細(xì)胞毒抗癌藥因缺乏作用靶標(biāo)的選擇性而往往產(chǎn)生較為嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，極大地制約了其臨床效果的發(fā)揮。隨著分子醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)抗癌藥物的研究已從傳統(tǒng)的、非特異的細(xì)胞毒藥物向作用于多信號(hào)傳導(dǎo)分子、多環(huán)節(jié)的選擇性藥物發(fā)展。
　　 組蛋白去乙?；?HDAC)是目前最具有發(fā)展前景的一類(lèi)非激酶抗癌靶標(biāo)。HDAC介導(dǎo)核小體結(jié)構(gòu)改變和調(diào)節(jié)基因表達(dá)，參與細(xì)胞周期進(jìn)程和分化，并且與多種疾病

2、如癌癥、急性髓性白血病、病毒和感染等的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)。HDAC和組蛋白乙?；?histoneacetylases，HATs)共同決定組蛋白的乙?；?。通過(guò)對(duì)去乙酰化的抑制作用，可以導(dǎo)致染色質(zhì)過(guò)乙酰化，促進(jìn)癌細(xì)胞的基因活化，從而導(dǎo)致細(xì)胞分化或死亡。ZOLINZA(R)(SAHA)已于2006年底被美國(guó)FDA批準(zhǔn)以皮膚T淋巴細(xì)胞瘤(CTCL)為適應(yīng)癥而上市應(yīng)用。這標(biāo)志著HDAC作為新穎藥物靶標(biāo)的概念驗(yàn)證性研究階段的結(jié)束，也預(yù)示了HDAC

3、抑制劑作為新型抗腫瘤藥物的廣闊開(kāi)發(fā)前景。在非腫瘤疾病方面，已經(jīng)進(jìn)行了臨床前的模型研究。目前已經(jīng)有多種HDAC抑制劑進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)研究，既可以單劑使用，也能夠與其它藥物聯(lián)合使用。此外，由于HDAC抑制劑具有放射增敏作用，HDAC抑制劑和放射治療也成為聯(lián)合應(yīng)用治療癌癥的一個(gè)重要策略。
　　 本文綜述了HDAC及其抑制劑的研究進(jìn)展，總結(jié)了不同結(jié)構(gòu)類(lèi)型的HDAC抑制劑的構(gòu)效關(guān)系，運(yùn)用生物電子等排等藥物設(shè)計(jì)的基本原理，設(shè)計(jì)合成了六種結(jié)構(gòu)類(lèi)型

4、的化合物，并測(cè)定了對(duì)人非小細(xì)胞肺腺癌細(xì)胞株(A549)和人大細(xì)胞肺癌細(xì)胞(NCI-H661)增殖的抑制作用，根據(jù)生物活性測(cè)試結(jié)果進(jìn)行了生物活性與構(gòu)效關(guān)系的初步研究。論文主要包括以下內(nèi)容：
　　 1、以SAHA為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)合成了連接單元為1,2,4-噁二氮唑的11個(gè)異羥肟酸類(lèi)化合物、11個(gè)鄰氨基苯基酰胺類(lèi)化合物和10個(gè)三氟甲基酮類(lèi)化合物，所有化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR、13C-NMR、MS和IR確證。
　　 2、鄰氨

5、基苯基苯甲酰胺類(lèi)HDAC抑制劑是目前非異羥肟酸類(lèi)抑制劑研究最多的一類(lèi)化合物，在保持相同的藥效團(tuán)情況下，含有不同的鏈(linker)、鏈接單元(CU)和帽狀部分(Cap)的化合物對(duì)HDAC和人類(lèi)癌細(xì)胞均具有良好的生物活性。該類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)具有多樣性。本章設(shè)計(jì)合成了一個(gè)系列10個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的芳香環(huán)作為linker的苯甲酰胺類(lèi)化合物，結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR、13C-NMR、MS和IR確證。
　　 3、以芳香環(huán)或雜原子芳香環(huán)作為link

6、er的異羥肟酸，是異羥肟酸中的一大類(lèi)，目前已有多個(gè)化合物進(jìn)入臨床研究。本章設(shè)計(jì)合成了一個(gè)系列9個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的芳香環(huán)作為linker的異羥肟酸類(lèi)化合物，目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR、13C-NMR、MS和IR確證。
　　 4、以肉桂?；鳛閘inker的異羥肟酸的HDAC抑制劑，也是目前研究得較多的一類(lèi)，而苯并噻吩是一類(lèi)重要的雜環(huán)，在許多塵物活性分子中都包含苯并噻吩環(huán)單元，本文設(shè)計(jì)了4個(gè)含苯并[b]噻吩和肉桂?；溩鳛閘in

7、ker的全新骨架的異羥肟酸類(lèi)化合物，目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H-NMR、13C-NMR、MS和IR確證。
　　 5、合成了陽(yáng)性對(duì)照藥物SAHA和MS-275，并對(duì)合成路線(xiàn)進(jìn)行了優(yōu)化。
　　 6、對(duì)所合成的化合物進(jìn)行了初步的生物活性研究及構(gòu)效關(guān)系分析。所合成的目標(biāo)化合物對(duì)所選的細(xì)胞株都有一定的抑制作用。從化合物的結(jié)構(gòu)類(lèi)型來(lái)看，WHT-Ⅰ系列、WHT-Ⅵ系列和WHT-ST系列化合物顯示出較強(qiáng)的生物活性，部分化合物的生物活性高于

8、陽(yáng)性對(duì)照藥物SAHA和MS-275；對(duì)于WHT-Ⅰ系列類(lèi)SAHA異羥肟酸類(lèi)化合物，當(dāng)芳基為苯環(huán)和噻吩環(huán)時(shí)對(duì)A549和NCI-H661的抑制活性較其它芳香基團(tuán)要高；從WHT-Ⅰ-3、WHT-Ⅰ-4、WHT-Ⅰ-5、WHT-Ⅰ-7、WHT-Ⅰ-8和WHT-Ⅰ-11(分別對(duì)應(yīng)苯環(huán)上位4-MeO、4-CF3、4-Cl、4-NO2、3-NO2和4-F)對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的影響情況來(lái)看，苯環(huán)上取代基的電子效應(yīng)影響不大；對(duì)于WHT-Ⅵ系列化合物，其中化合

9、物WHT-Ⅵ-2和WHT-Ⅵ-3(分別對(duì)應(yīng)苯環(huán)上4-Me和4-MeO取代)對(duì)兩種細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制活性，WHT-Ⅵ-3與SAHA對(duì)NCl-H661的抑制活性相當(dāng)。對(duì)于該系列化合物，當(dāng)苯環(huán)上為給電子的取代基時(shí)，有利于生物活性的提高；將高生物活性分子與HDLP進(jìn)行對(duì)接，對(duì)接結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有的配體分子都對(duì)接到活性口袋范圍內(nèi)，而且活性較好的化合物都集中分布在活性口袋中心處。對(duì)接結(jié)果和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)基本吻合的。對(duì)于WHT-ST系列化合物，其中WHT-ST-