普伐他汀鈉腸溶微丸的研究.pdf

1、目的：制備普伐他汀鈉腸溶微丸。 普伐他汀鈉是一種親水的HMG-CoA還原酶抑制劑，用于治療高血脂癥。因該藥在胃酸中不穩(wěn)定，本文設計并研制了普伐他汀鈉的腸溶微丸，避免了該藥在胃酸中的降解，從而提高生物利用度。 方法：建立了普伐他汀鈉含量測定的HPLC方法并進行了方法學研究，用于藥物穩(wěn)定性研究中藥物含量和相關物質的測定。建立了用于測定藥物含量、藥物釋放度的紫外分光光度法。 采用擠出-滾圓工藝制備載藥丸芯，對丸芯處方進

2、行了篩選，并通過正交實驗設計對制備工藝參數進行優(yōu)化。微丸選用歐巴代Ⅱ為隔離層材料，以羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸鹽(HPMCAS)作為腸溶包衣材料，進行流化床包衣，對包衣工藝參數進行考察。工藝參數包括擠出滾圓的轉速、時間，流化風量，霧化壓力，噴霧速度，床內溫度等。根據穩(wěn)定性實驗結果，釋放度實驗結果，篩選出最佳處方及工藝。 進行了質量研究，建立了質量標準。制備了符合質量標準的普伐他汀鈉腸溶微丸，進行了穩(wěn)定性考察，包括影響因素實驗，加

3、速實驗和室溫留樣。 建立了人血漿中普伐他汀鈉的HPLC-MS測定方法，并進行了方法學論證。以中美施貴寶制藥公司生產的普伐他汀鈉普通片(商品名“普拉固”)為對照，進行了人體生物利用度研究。 結果：本實驗對擠出滾圓制備微丸的幾個重要工藝參數進行了優(yōu)化篩選，滾圓速度和滾圓時間是影響丸芯質量的主要因素，滾圓速度快、滾圓時間長的丸芯圓整度好、收率高。 高效液相色譜分析方法測定普伐他汀鈉的含量操作方便、可靠、靈敏度高；紫外分

4、析方法測定普伐他汀鈉的釋放度，方法簡單，且靈敏度高。制備的普伐他汀鈉腸溶微丸在0.1M鹽酸中，2小時的釋放度＜10％；在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，30分鐘的釋放度＞80％，符合中國藥典關于腸溶制劑的要求。 穩(wěn)定性結果表明，本品在除去外包裝情況下，4500LX光照十天各指標沒有明顯變化；溫度60℃條件下放置十天，各指標亦無明顯變化；RH92.5％條件下放置十天，各指標也沒有明顯變化；即普伐他汀鈉腸溶膠囊對強光、高溫和高濕穩(wěn)定。采

5、用市售包裝于40℃，相對濕度75％的條件下放置6個月，各指標均未見明顯變化；室溫下放置6個月，各指標仍沒有明顯變化，繼續(xù)留樣觀察。以上結果表明，本品于密封、干燥處保存可確保其質量穩(wěn)定。 普伐他汀鈉腸溶微丸和普拉固的血藥濃度達峰時間分別為(2.53±1.24)h和(1.08±0.34)h；達峰濃度分別為(49.55±21.58)ng/ml和(54.50±19.47)ng/ml。藥時曲線下面積(AUC)分別為(169.5±62.2)