幾類天然產(chǎn)物和嘧啶類化合物與Lck激酶相互作用的研究.pdf

1、Lck是一種在T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞中限制性表達(dá)的非受體型蛋白酪氨酸激酶。它能活化T細(xì)胞受體信號(TCR)通路并觸發(fā)一連串的下游信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞因子（如白介素IL-2，干擾素-γ）的產(chǎn)生，從而引起相應(yīng)的免疫反應(yīng)。在正常情況下，Lck的表達(dá)和活性是受到限制的。當(dāng)受到某些外界因素的刺激時，Lck的表達(dá)和活性異常，從而引起一些自身免疫性疾病、炎癥和過敏性疾病。此外，Lck激酶在其他細(xì)胞中的異常表達(dá)也可以誘發(fā)細(xì)胞發(fā)生病變?nèi)缃Y(jié)腸癌和小細(xì)胞肺癌的發(fā)

2、生。因此，選擇性的Lck抑制劑能為T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病、慢性器官移植排異反應(yīng)及相關(guān)疾病提供良好的治療。許多天然產(chǎn)物如大黃素、熏草菌素、丹寧卡、白皮杉醇及黃酮類等，以及嘧啶苯并咪唑類似物、苯并噻唑類和氨基嘧啶類衍生物等對Lck激酶具有很好的抑制作用，對這些天然產(chǎn)物及衍生物與Lck激酶相互作用的研究有助于尋找新型的Lck抑制劑。目前關(guān)于這些化合物的提取、合成與藥理的研究已取得了很大的進(jìn)展，但這些化合物的結(jié)構(gòu)及其活性的關(guān)系以及它們與蛋白

3、受體的相互作用機(jī)理尚鮮有報道，所以，對這些化合物進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)、對接分析、作用機(jī)理及分子設(shè)計的理論研究是一項非常有意義的工作。
　　本論文選取幾類具有良好Lck抑制活性的中藥提取物及其衍生物、嘧啶苯并咪唑類似物和氨基嘧啶類衍生物為研究對象，運用比較分子力場分析法(CoMFA)、比較分子相似性指數(shù)分析法(CoMSIA)、分子對接和分子動力學(xué)模擬等方法對這些化合物進(jìn)行了三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)和作用機(jī)理的研究。

4、探索了幾類中藥提取物與Lck激酶受體相互作用的內(nèi)在本質(zhì)，分析它們抑制活性差異的內(nèi)在原因。同時，通過計算，建立了具有良好統(tǒng)計質(zhì)量和可靠預(yù)測能力的3D-QSAR模型，獲得了抑制劑的結(jié)構(gòu)特征及其與各靶點蛋白潛在的作用位點和可能的作用模式，并在此基礎(chǔ)上，設(shè)計了一些具有較高活性的新的化合物，為實驗工作者提供理論參考。
　　本文內(nèi)容包括以下四個部分：
　　第一章前言，簡要介紹Lck激酶的作用機(jī)理以及國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，對已報道的幾類Lck激

5、酶抑制劑可能的作用機(jī)理及其理論方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了系統(tǒng)的總結(jié)。簡要介紹了目前國內(nèi)外對抗炎中草藥及天然產(chǎn)物的研究概況。簡要介紹了計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的進(jìn)展、基本原理和常用方法，并說明了本課題對于新型Lck抑制劑定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)及作用機(jī)理理論研究的意義。
　　第二章，采用分子動力學(xué)模擬和分子對接的方法，對幾類中藥提取物及衍生物與Lck激酶的相互作用進(jìn)行了研究。分析了這些中藥提取物及衍生物與Lck激酶可能的結(jié)合模式和相互作用本質(zhì)。

6、探討了不同天然產(chǎn)物L(fēng)ck抑制活性差異的內(nèi)在分子機(jī)制，為這些天然產(chǎn)物的優(yōu)化和結(jié)構(gòu)修飾提供了一定的理論指導(dǎo)。
　　第三章，選取一系列嘧啶苯并咪唑類似物，對其進(jìn)行了3D-QSAR以及分子對接研究，建立了具有良好統(tǒng)計質(zhì)量和可靠預(yù)測能力的3D-QSAR模型，并獲得最佳的對接構(gòu)象。研究發(fā)現(xiàn)抑制劑在活性位點周圍受體環(huán)境的特征與三維等勢圖相一致，進(jìn)一步表明所建立的3D-QSAR模型的可靠性。根據(jù)3D-QSAR和分子對接分析的結(jié)果，設(shè)計了一些具有較

7、高活性的新的化合物。
　　第四章，選取一系列對Lck/Src/KDR具有多重抑制作用的氨基嘧啶衍生物，采用3D-QSAR和分子對接分別從統(tǒng)計學(xué)角度和微觀角度上研究該類化合物可能的構(gòu)效關(guān)系及其與Lck/Src/KDR蛋白的相互作用。首先，采用3D-QSAR的方法建立合理可靠的理論模型，并對可能影響化合物活性的主要因素進(jìn)行了詳細(xì)的討論。同時，通過分子對接方法獲得了該類抑制劑分別與Lck、Src和KDR三個激酶的相互作用關(guān)系。此外，通過