白細胞介素-1基因多態(tài)性及其單倍型與類風濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、目的：類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種患病率大約1％的慢性炎癥性自身免疫病，發(fā)病初期是滑液炎癥影響外周關(guān)節(jié)，導致軟骨損傷、骨侵蝕，最終引起關(guān)節(jié)變形和殘疾。RA病因至今不明，一般認為其發(fā)病與遺傳因素、感染因素(包括細菌、病毒等)、自身免疫耐受的破壞，內(nèi)分泌異常以及其他因素(寒冷、潮濕、疲勞、外傷、吸煙及精神刺激)相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)RA有家族聚集傾向，單卵雙生子發(fā)病率為30％，雙卵雙生子為5％，說明RA發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。然而白細胞介素-1(IL-

2、1)作為炎癥的關(guān)鍵細胞因子之一，能夠啟動和加速RA的發(fā)生發(fā)展，而體內(nèi)產(chǎn)生的天然應(yīng)答因子白細胞介素-1拮抗劑(IL-1Ra)卻能有效地阻止其效應(yīng)；隨后研究發(fā)現(xiàn)重組IL-1Ra能有效治療RA，更進一步證明了RA的發(fā)生發(fā)展受體內(nèi)IL-1與IL-1Ra平衡的調(diào)節(jié)。研究也發(fā)現(xiàn)IL-1與IL-1Ra在局部組織的平衡對許多疾病的易感性和嚴重性至關(guān)重要。由于IL-1Ra的血漿水平受IL-1Ra和IL-1β基因(IL-1RN和IL-1B)遺傳多態(tài)性的共同

3、調(diào)節(jié)，故有許多學者對IL-1B的單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點-511和+3954以及IL-1RN的可變數(shù)目重復序列多態(tài)性(VNTR)與RA的易感性進行了研究，但結(jié)果不相一致。既然RA作為一種具有遺傳傾向的多基因性疾病，在不同種族、不同地區(qū)乃至不同個體之間遺傳特征就可能有不同程度的變異，為此本研究將考察西北地區(qū)類風濕關(guān)節(jié)炎患者IL-1基因多態(tài)性的分布，并進行病例一對照研究，評價IL-1基因多態(tài)性與類風濕關(guān)節(jié)炎易感性的關(guān)聯(lián)。 方法：

4、采用聚合酶鏈式反應(yīng)-限制性片斷長度多態(tài)性(PCR-RFLP)的基因多態(tài)性分析方法對來自西北地區(qū)的漢族240例RA患者和227名相配的健康人進行基因多態(tài)性檢測，并對這三個基因位點的基因型和基因分布以及由這三個位點組成的單倍型進行分析．此外就這三個基因多態(tài)性與南美自種和臺灣漢族人群進行群體遺傳多態(tài)性分析。 結(jié)果：RA患者的IL-1B+3954和IL-1RN基因多態(tài)位點的基因型和基因分布與對照組相比較有統(tǒng)計學意義(p<0.001，0.

5、001；p=0.028，0.023)；RA患者的單倍型IL-1B-511C/+3954C/IL-1RN*1和IL-1B-511C/+3954T/IL-1RN*1以及IL-1B-511T/+3954T/IL-1RN*1與對照組相比較有統(tǒng)計學意義(p=0.017，0.030，0.029： OR=0.721， 2.111, 2.909； 95％CI=0.551-0.944， 1.060-4.204，1.066-7.902)。此外，對試驗對象按

6、性別分層分析發(fā)現(xiàn)：RA患者的IL-IB+3954和IL-1RN基因多態(tài)位點以及單倍型IL-1B-511C/+3954T/IL-1RN*1與對照組的顯著差異主要存在于女性研究對象，同時，單倍型IL-1B-511T/+3954C/IL-1RN*2在女性研究對象中呈顯著性差異(p=0.004，OR=2.932，95％CI=1.375-6.251)。在男性中，只有單倍型IL-1B-511T/+3954/IL-1RN*1被觀察到與對照組有顯著性差

7、異(p=0.030，0R=1173.4，95％CI=65.84-20914)，而且患病風險較女性高(p=0.016,OR=6.019，95％CI=1.145-31.65)。群體遺傳多態(tài)性分析結(jié)果顯示西北漢族人群的IL-1B-511、L-1B+3954和IL-1RN三個多態(tài)位點的基因型和基因頻率與南美白種人群相比較存在顯著差異(p<0.001，0.001;P<0.001，0.001)；而與臺灣漢族人群相比較只有IL-1B+3954多態(tài)位點

8、的基因型和基因頻率存在顯著性差異(P=0.002，0.001)。 結(jié)論：IL-1B+3954和IL-1RN的基因多態(tài)性與中國女性的RA易感性存在關(guān)聯(lián)，同時IL-1B+3954基因多態(tài)位點可作為分子藥物的靶點或分子診斷的指標。西北漢族人群IL-1的遺傳多態(tài)性有其特點，與臺灣漢族人群相近，與南美白種人群相異。單倍型IL-1B-51lC/+3954T/IL-1lRN*1、lL-1B-511T+3954T/IL-1RN*1和IL-1B-