抗耐藥菌克拉霉素氨基甲酸酯類(lèi)衍生物的設(shè)計(jì)合成與生物活性研究.pdf

1、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素C-4"位羥基引入脂肪或芳香側(cè)鏈后，可沿肽通道到達(dá)P或A位核苷酸靶點(diǎn)。大環(huán)內(nèi)酯側(cè)鏈上含有容易形成氫鍵的原子或基團(tuán)時(shí)，化合物能與靶點(diǎn)產(chǎn)生氫鍵結(jié)合，堵塞肽通道產(chǎn)生抗耐藥菌活性。基于這種設(shè)計(jì)思想，本論文選擇具有強(qiáng)大抗菌活性和優(yōu)異藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的克拉霉素為先導(dǎo)化合物，通過(guò)對(duì)C-4"位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)合成了十五個(gè)新穎的克拉霉素衍生物；通過(guò)MS、IR、1H NMR等方法，確定了化合物的結(jié)構(gòu)。同時(shí)，建立了對(duì)克拉霉素C-4"位進(jìn)行氨基

2、甲酸酯類(lèi)修飾的合成路線(xiàn)，優(yōu)化了合成工藝，其反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)便，收率高。 本文采用二倍稀釋法對(duì)目標(biāo)化合物F1～F15進(jìn)行了體外抗菌活性測(cè)定。體外抗菌活性數(shù)據(jù)表明：①目標(biāo)化合物對(duì)敏感肺炎鏈球菌（MIC<0.125μg/mL）和金黃色葡萄球菌（MIC<0.5μg/mL）均具有較強(qiáng)的抗菌活性。②部分化合物對(duì)M型的S.pneumoniae A22072（mefA）、MLSB型S.pneumoniae B5（ermB）和S. pneu

3、moniae A+B14（ermB+mefA）有強(qiáng)的抗菌活性。其中，目標(biāo)化合物F7對(duì)M型的S.pneumoniae A22072（mefA）、MISB型S.pneumoniae B5（ermB）和S. pneumoniae A+B14（ermB+mefA）均具有較強(qiáng)的抗菌活性，MIC分別為0.125μg/mL、0.25μg/mL和1μg/mL。 目標(biāo)化合物構(gòu)效關(guān)系表明：①C-4"位側(cè)鏈上含有羥基、氨基等可與細(xì)菌核糖體靶點(diǎn)形成氫鍵