新型大環(huán)內(nèi)酯類衍生物的設(shè)計(jì)、合成及抗菌活性研究.pdf

1、大環(huán)內(nèi)酯類(Macrolides)抗生素是當(dāng)今抗感染藥物研發(fā)與臨床研究最為活躍和發(fā)展比較迅速的一類藥物，在臨床使用上僅次于β-內(nèi)酰胺類與喹諾酮類抗感染藥。作用機(jī)制研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于細(xì)菌的核糖體50S亞單位，通過阻斷50S亞單位中肽基轉(zhuǎn)移酶的活性，從而阻礙肽鍵的形成，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成并發(fā)揮抗菌作用。 近年來，隨著對紅霉素結(jié)構(gòu)改造的深入開展，一些高效、長效、生物利用度好的第二代紅霉素衍生物(羅紅霉素、克拉霉素和阿奇霉

2、素等)相繼上市，引起了世界各國醫(yī)藥界的重視，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素正重新成為抗感染藥物的研究熱門。 本課題研究的主要內(nèi)容： 1.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素QSAR研究 由已知的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌活性數(shù)據(jù)，利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件C2處理，得到了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的定量構(gòu)效關(guān)系，其最佳QSAR方程為：log(1/MIC)=-0.471265-0.361728דRotlbonds”+0.107053דHbonddonor”+

3、0.000386דApol”+0.145175דLUMO”+0.010679דDipole-mag”r2=0.833、F-test=39.857、LSE=0.107、r=0.913 2.3-取代十五元氮雜內(nèi)酯衍生物的設(shè)計(jì)、合成及結(jié)構(gòu)鑒定 根據(jù)QSAR方程的結(jié)果，以9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A和9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-同型紅霉素A為母環(huán)，對3位進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，設(shè)計(jì)并合成了22個全新的3-取代

4、十五元氮雜內(nèi)酯衍生物(Ⅱ-1～Ⅱ-22)，利用UV、IR、HPLC、13C-NMR等方法對中間體和終產(chǎn)物進(jìn)行了表征。 3.微波輻射催化一步合成紅霉胺衍生物 紅霉素A和相應(yīng)的胺在微波輻射條件下利用Leuckart反應(yīng)一步合成了6個紅霉胺衍生物，其結(jié)構(gòu)均經(jīng)UV、IR及13C-NMR確證。找到了一種制備紅霉胺衍生物的簡單、有效途徑。利用正交法研究了微波輻射催化下一步合成紅霉胺衍生物的最佳反應(yīng)條件，反應(yīng)時間大為縮短，步驟簡單，產(chǎn)

5、率提高。 4.阿奇霉素合成研究 以紅霉素A為原料，經(jīng)過肟化反應(yīng)，Beckmann重排，NaBH4還原和Eschweiler-Clarke甲基化反應(yīng)合成了阿奇霉素，對合成工藝進(jìn)行了詳細(xì)的研究。 5.體外抗菌活性測試 以紅霉素A和阿奇霉素為對照，用兩倍稀釋法測試了22個3-取代十五元氮雜內(nèi)酯衍生物(Ⅱ-1～Ⅱ-22)對金葡菌ATCC25923、肺炎鏈球菌ATCC49619、大腸桿菌ATCC25922、金葡菌8

6、195(對紅霉素耐藥)、肺炎鏈球菌8220(對紅霉素耐藥)和流感桿菌8227等菌株的最小抑菌濃度(MIC)。體外抗菌活性測試顯示，化合物Ⅱ-2、Ⅱ-4、Ⅱ-6有較好的抗菌活性，特別是化合物Ⅱ-2不但對耐藥性細(xì)菌具有較強(qiáng)的活性，如對耐藥肺炎鏈球菌8220抗菌活性高于紅霉素A和阿奇霉素，同時也對革蘭氏陰性菌如大腸桿菌ATCC25922和流感桿菌8227也具有相當(dāng)強(qiáng)的作用。 結(jié)果表明，體外抗菌活性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與QSAR方程提示的信息相符

7、合。這說明所構(gòu)建的QSAR方程對大環(huán)內(nèi)酯抗生素的結(jié)構(gòu)改造具有指導(dǎo)意義。 本論文研究的特點(diǎn)及創(chuàng)新之處： 1.首次建立了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的QSAR方程，并以其為指導(dǎo)進(jìn)行大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的改造。 2、在以十五元氮雜內(nèi)酯為母環(huán)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)并合成了22個新型的具有一定抗耐藥性和對革蘭氏陰性菌有作用的3-取代十五元氮雜內(nèi)酯衍生物。 3.首次提出并利用微波輻射方法合成了紅霉胺衍生物，使反應(yīng)時間大為縮短，產(chǎn)率得到顯著提