容積灌注CT成像(VPCT)與非小細(xì)胞肺癌血管構(gòu)筑的關(guān)系及其臨床轉(zhuǎn)化.pdf

1、目的:
　　 研究者發(fā)現(xiàn)厄洛替尼能引起裸鼠移植瘤血管構(gòu)筑的變化，我們應(yīng)用最新的容積灌注CT(volume perfusion computer tomography，VPCT)技術(shù)觀察肺癌患者腫瘤全病灶血管灌注功能的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺癌患者吉非替尼治療前后VPCT灌注參數(shù)也會(huì)發(fā)生變化，這些證據(jù)表明直接作用于肺癌細(xì)胞的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(Epidermalgrowth factor receptor-tyrosine

2、kinase inhibitor， EGFR-TKI)也可能同時(shí)影響肺癌的血管灌注水平?；诖?，本課題分別在裸鼠肺癌移植瘤及肺癌患者中研究VPCT與血管構(gòu)筑的關(guān)系，觀察肺癌患者吉非替尼治療前后VPCT灌注參數(shù)的變化，以此來判斷EGFR-TKI的療效，為尋求新的EGFR-TKI療效評(píng)價(jià)指標(biāo)提供技術(shù)支持與理論依據(jù)。
　　 方法:
　　 1)建立荷A549裸鼠移植瘤模型，隨機(jī)分成貝伐單抗組和空白對(duì)照組，每組于d0，2，4，6，

3、10隨機(jī)選取6-8只小鼠，獲得VPCT灌注參數(shù)[包括最高強(qiáng)化值(peak enhancement image，PEI)和血流量(blood flow，BF)]后立即處死，檢測血管構(gòu)筑指標(biāo)，來評(píng)價(jià)移植瘤“血管正?；焙汀把芊€(wěn)態(tài)”水平的變化。評(píng)價(jià)“血管正?；钡闹笜?biāo)包括周細(xì)胞覆蓋率(microvessel pericyte coverage index，MPI)評(píng)價(jià)血管結(jié)構(gòu)、電鏡評(píng)價(jià)血管功能、乏氧標(biāo)志物Pimonidazole檢測評(píng)價(jià)血管

4、效應(yīng)。評(píng)價(jià)“血管穩(wěn)態(tài)”的指標(biāo)包括血管成熟指數(shù)(vessel maturity index，VMI)、血管生成調(diào)控因子平衡性、腫瘤細(xì)胞穩(wěn)定性、電鏡觀察腫瘤與血管的相互關(guān)系。采用影像-病理對(duì)照研究方法在裸鼠移植瘤中觀察CT灌注參數(shù)與血管構(gòu)筑指標(biāo)的關(guān)系。
　　 2)48例肺癌患者分別行容積灌注CT(VPCT)和多層螺旋CT灌注成像(multi-slice spiral comuted tomography perfusion，MS-C

5、TP)后獲取病理標(biāo)本，檢測血管構(gòu)筑相關(guān)指標(biāo)（微血管MPI和VMI、腫瘤增殖和凋亡），采用影像-病理對(duì)照研究方法在肺癌患者中探討CT灌注參數(shù)與血管構(gòu)筑的關(guān)系。
　　 3)18例行VPCT的肺癌患者進(jìn)行吉非替尼單藥靶向治療及隨訪觀察，吉非替尼治療前及每治療2周期（6周）后再次行VPCT獲得治療前后的灌注參數(shù)，同時(shí)用實(shí)體瘤治療反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，

6、RECIST)評(píng)價(jià)療效，探討靶向治療6周后VPCT灌注參數(shù)變化與RECIST評(píng)分的關(guān)系來評(píng)價(jià)近期療效，探討靶向治療前后VPCT灌注參數(shù)的變化與中期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)無疾病進(jìn)展時(shí)間（progress free survival，PFS）的關(guān)系來評(píng)價(jià)中期療效。
　　 結(jié)果:
　　 1)裸鼠肺癌移植瘤VPCT與微血管密度(microvessel density，MVD)及血管成熟度的關(guān)系:貝伐單抗處理4天后腫瘤血流量BF明顯增高(P

7、＜0.01)，微血管成熟度（周細(xì)胞覆蓋率MPI和血管成熟指數(shù)VMI）明顯增高（P＜0.01），處理10天后腫瘤BF與微血管成熟度均下降到處理前水平(P＞0.05)，貝伐單抗處理后腫瘤最高強(qiáng)化值PEI與MVD均下降（P＜0.01）。
　　 2)裸鼠肺癌移植瘤VPCT與“血管正?；庇^察指標(biāo)的關(guān)系:“血管正?；翱谄凇卑l(fā)生在貝伐單抗處理后2-6天，“窗口期“時(shí)MPI增高，內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞連接緊密，基底膜完整性修復(fù)，腫瘤微環(huán)境乏氧改善

8、，血流量BF增高。
　　 3)裸鼠肺癌移植瘤VPCT與“血管穩(wěn)態(tài)”觀察指標(biāo)的關(guān)系:貝伐單抗處理后2-6天，腫瘤血管生成調(diào)控因子平衡性和腫瘤細(xì)胞穩(wěn)定性增加，血流量BF增高。
　　 4)肺癌患者CT灌注參數(shù)與血管構(gòu)筑的關(guān)系:血流量BF與微血管成熟度呈明顯正相關(guān)（r為0.68，P為0.000），BF與CD31-MVD呈正相關(guān)（r=0.365，=0.013），最高強(qiáng)化值PEI與微血管成熟度無明顯相關(guān)（P均＞0.05），PEI與C

9、D31-MVD呈正相關(guān)（P＜0.05）。CT灌注參數(shù)與肺癌增殖與凋亡均無明顯關(guān)系（P均＞0.05）。
　　 5) VPCT評(píng)價(jià)吉非替尼治療EGFR突變的晚期肺腺癌患者近期療效的作用:吉非替尼治療6周后BF值上升的病例近期療效欠佳。將高分化、中分化和低分化肺癌分別賦值1、2、3，治療前BF與分化程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.904， P=0.000)，治療6周后BF下降率與分化程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.525，P=0.025)，BF下降的

10、患者療效更好(r=-0.636，P=0.005)。BF變化趨勢與分化程度無相關(guān)（r=-0.353，P=0.151）。VPCT預(yù)測RECIST評(píng)價(jià)達(dá)部分緩解(partial response，PR)的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為77.8％、66.7％、72.2％、70.0％及75.0％。
　　 6) VPCT評(píng)價(jià)吉非替尼治療EGFR突變的晚期肺腺癌患者吉非替尼中期療效的作用:按RECIST標(biāo)準(zhǔn)測量病灶體積變

11、化獲得的PFS(RECIST-PFS)與使用VPCT測量病灶血管灌注功能變化獲得的PFS(VPCT-PFS)呈明顯正相關(guān)（r=0.761，P=0.004）。VPCT-PFS短于RECIST-PFS（中位PFS12周VS30周），中位領(lǐng)先時(shí)間為12周。治療前BF與中期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)無明顯關(guān)系，治療2周期（6周）BF下降率與VPCT測得的PFS呈正相關(guān)（r=0.584，=0.046），VPCT預(yù)測RECIST評(píng)價(jià)達(dá)疾病進(jìn)展(progressi

12、ve disease，PD)的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為92.3％、60.0％、83.3％、85.7％及75.0％。
　　 結(jié)論:
　　 1) VPCT可以動(dòng)態(tài)觀察裸鼠肺癌移植瘤血管構(gòu)筑的變化，并以此來觀察裸鼠肺癌移植瘤的“血管正?；爆F(xiàn)象和評(píng)價(jià)“血管穩(wěn)態(tài)”水平;
　　 2)在裸鼠肺癌移植瘤及肺癌患者的影像病理對(duì)照試驗(yàn)中分別證實(shí)VPCT可以有效評(píng)價(jià)肺癌的血管構(gòu)筑狀態(tài)，灌注參數(shù)BF與PEI