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1、氯乙烯單體(vinyl chloride monomer,VCM)是一種重要的化工原料,主要用于合成聚氯乙烯。隨著石油工業(yè)的迅速發(fā)展,氯乙烯的產(chǎn)量在全球直線上升。我國(guó)目前年產(chǎn)量約占全球產(chǎn)量的1/10,已成為世界聚氯乙烯生產(chǎn)大國(guó)。因此,龐大的職業(yè)接觸氯乙烯人群的健康問(wèn)題值得關(guān)注。 VCM是確定的人類致癌劑,可導(dǎo)致多系統(tǒng)、多器官腫瘤的發(fā)生。對(duì)其致癌機(jī)制的研究認(rèn)為主要是VCM活性代謝產(chǎn)物導(dǎo)致遺傳物質(zhì)損傷而啟動(dòng)致癌過(guò)程。目前,發(fā)達(dá)國(guó)家V
2、CM職業(yè)接觸限值多為 1ppm(2.79mg/m<'3>,PEL),而我國(guó)VCM時(shí)間加權(quán)平均容許濃度(PC-TWA)為10mg/m<'3>,短時(shí)間接觸容許濃度為(PC-STEL)2Smg/m<'3>,高于西方國(guó)家衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)數(shù)倍。在我國(guó)現(xiàn)行衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)接觸濃度情況下,能否對(duì)接觸工人的遺傳物質(zhì)產(chǎn)生損害作用還需進(jìn)一步探討。而且在同樣接觸條件下,并不是所有個(gè)體都會(huì)發(fā)生腫瘤,提示接觸VCM個(gè)體腫瘤的遺傳易感性不同。腫瘤遺傳易感性差異的影響因素主要與代謝
3、酶表達(dá)差異、DNA修復(fù)能力不同以及細(xì)胞周期調(diào)控蛋白活性不同有關(guān)。目前有關(guān)VCM代謝酶基因多態(tài)與毒性的關(guān)系已經(jīng)研究得比較清楚,但DNA損傷修復(fù)基因多態(tài)與毒性關(guān)系的研究報(bào)道尚少,而細(xì)胞周期調(diào)控基因多態(tài)與毒性關(guān)系的研究還未見報(bào)道。 本文通過(guò)接觸VCM工人累積接觸劑量的較準(zhǔn)確計(jì)算,來(lái)評(píng)估累積接觸劑量和VCM作業(yè)工人肝損傷及染色體損傷之間的關(guān)系,探討接觸較低濃度VCM時(shí)的主要效應(yīng)標(biāo)志物;通過(guò)人群研究探討DNA損傷修復(fù)基因和細(xì)胞周期調(diào)控基因
4、多態(tài)與VCM致遺傳物質(zhì)損傷之間的關(guān)系,為尋找易感性標(biāo)志物,早期發(fā)現(xiàn)易感人群,提供基礎(chǔ)研究資料。 本次研究對(duì)VCM接觸工人的肝功能(血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,ALT)和肝B超以及利用胞質(zhì)分裂阻滯微核試驗(yàn)方法(簡(jiǎn)稱CB微核試驗(yàn))對(duì)染色體損傷情況進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示VCM接觸組和對(duì)照組肝功能和肝B超檢測(cè)結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但VCM接觸組外周血淋巴細(xì)胞微核細(xì)胞率(簡(jiǎn)稱微核率)顯著高于對(duì)照組,提示外周血淋巴細(xì)胞微核率可以作為評(píng)價(jià)低濃度VCM暴
5、露的效應(yīng)指標(biāo)。 繼而以外周血淋巴細(xì)胞微核率作為染色體損傷的效應(yīng)指標(biāo),應(yīng)用PCR-RFLP和CRS-RFLP法對(duì)VCM接觸工人的DNA損傷修復(fù)基因和細(xì)胞周期調(diào)控基因的多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè),應(yīng)用Poisson回歸分析和PHASE 2.0.2軟件分析各基因多態(tài)位點(diǎn)及其單倍型與染色體損傷之間的關(guān)系。 選擇參與BER和NER過(guò)程的7個(gè)DNA損傷修復(fù)基因:APE1、XPC、XPG、XPA、ERCC1、XPF、XPD,對(duì)其 10 多態(tài)位點(diǎn)
6、進(jìn)行檢測(cè)和分析。結(jié)果在調(diào)整年齡、性別、累計(jì)接觸劑量以及吸煙、飲酒等因素后,XPC PAT+/-和+/+與野生型-/-相比,F(xiàn)R=0.8486 (95%CI:0.7322~0.9891),P(0.05;XPF T2063A 位點(diǎn)突變型TA/AA與野生型TT相比,F(xiàn)R=0.5275(95%CI:0.3303~0.7943),提示上述兩個(gè)位點(diǎn)突變是VCM致染色體損傷的保護(hù)因素。而XPA A23G位點(diǎn)突變型AG/GG與野生型AA相比,F(xiàn)R=1.
7、2435(95%CI:1.0472~1.4835),P<0.05;XPD Lys751Gln 這一多態(tài)位點(diǎn)突變型 XPDc.751 Lys/Gln+Gln/Gln 與野生型 XPDc.751 Lys/Lys 相比,F(xiàn)R=1.1976,(95%CI:0.9834~1.4474),P<0.05,提示XPA A23G和XPDLys751Gln這兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)突變是 VCM 致染色體損傷的危險(xiǎn)因素。其余基因未發(fā)現(xiàn)與 VCM致染色體損傷有關(guān)。對(duì) X
8、PC(c.499-PAT-c.939)的單倍型分析結(jié)果顯示,Hap (AAA/BAA)微核率顯著高于Hap(AAA/AAA)(A代表野生型等位基因,B代表突變型等位基因),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明攜帶該種單倍型對(duì)的個(gè)體為VCM致染色體損傷的易感人群。XPD(c.312-c.751)的單倍型分析結(jié)果顯示,攜帶Hap(BA/BB)的個(gè)體微核率顯著高于野生型Hap(AA/AA),表明兩個(gè)位點(diǎn)突變?cè)黾恿薞CM致染色體損傷的易感性。 對(duì)細(xì)胞
9、周期調(diào)控基因多態(tài)性的研究,選擇P53、P21和CCND1等3個(gè)基因的6 個(gè)多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)和分析。結(jié)果在調(diào)整年齡、性別、累計(jì)接觸劑量以及吸煙、飲酒等因素后,只有P53Intron6多態(tài)與VCM致染色體損傷有關(guān),F(xiàn)R=1.23(95%CI:0.97~1.55),P<0.05。未發(fā)現(xiàn)其他基因與VCM致染色體損傷有關(guān)。對(duì)P53(c.72-intron3-intron6) 的單倍型分析結(jié)果顯示,Hap(BBB/AAA)和Hap(BAB/AAA)
10、微核率顯著高于Hap(AAA/A從),調(diào)整后的FR和95%C1分別為1.48(1.05-2.06)和1.82(1.06-2.92),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用熒光實(shí)時(shí)定量PER測(cè)定VCM暴露工人P53、P21和CCND1mRNA的表達(dá)水平,結(jié)果顯示隨累積接觸劑量的增加,P53和P21的表達(dá)均有一定程度的增加,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P53 和 p21 mRNA 表達(dá)顯著相關(guān),證實(shí) VCM 致染色體損傷是通過(guò)P53-P21-CDK-Cyclin經(jīng)
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