鹽酸戊乙奎醚治療百草枯急性肺損傷的實驗研究.pdf

1、百草枯(1,1'-二甲基-4,4'-二氯二吡啶,Paraquat,1,1'-dimethyl-4,4'-bipyridinium,PQ)早在1882年就被合成,直到1955年才發(fā)現(xiàn)有除草劑的功能,1962年首次在市場上銷售。目前,百草枯是世界除草劑市場上第二大滅草劑,已在100多個國家登記注冊使用。百草枯是速效觸滅型除草劑,噴灑后能夠很快發(fā)揮作用,接觸土壤后迅速失活。在土壤中無殘留。正常使用情況下對野生動物和環(huán)境無危害。正確的使用對噴灑

2、作業(yè)人員的健康無不良影響。在發(fā)達國家和發(fā)展中國家,百草枯被廣泛的應用在多種作物上使用,促進了農業(yè)生產力的提高。使用這種除草劑可減少耕種作業(yè),有助于防止土壤被侵蝕,保持土壤濕度,有利于促進無需消耗時間和能量的“免耕農業(yè)”或“直播農業(yè)”開展。在最近30年成為了全球使用最廣泛的除草劑,同時在全球也出現(xiàn)了較多的急、慢性中毒,特別是在農村地區(qū)。大多數(shù)病人是誤服或自殺口服導致中毒,少量是通過皮膚和呼吸道吸人導致中毒。PQ中毒是一種嚴重的中毒性疾病,

3、因缺少特效解毒劑和能夠在血液或組織中與PQ結合的螯合劑,PQ中毒的病死率可高達90％,然而發(fā)病機制尚不明確,目前尚無特效治療。幾年來國內一些專家也作了不少有益的探索,然而目前尚沒有突破性的進展。肺是其毒性損傷的主要的靶器官之一,很多病人死于嚴重的肺損傷即“百草枯肺”。它是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的一種變異形式。長托寧(鹽酸戊乙奎醚注射液),其化學名稱為3-(2-環(huán)戊基-2羥基-2苯基-乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽,是由成都力思特制藥股份

4、有限公司與中國軍事醫(yī)學學院毒物藥物研究所聯(lián)合研制的世界首創(chuàng)的新型抗膽堿藥,1999年獲國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的化學藥品一類新藥證書。其主要作用特點是對M受體作用的選擇性。膽堿能受體(ChR)分為毒蕈堿型膽堿能受體(MChR)和煙堿型膽堿能受體(NChR),MChR又分為M1、M2、M3亞型,而NChR分為N1、N2兩個亞型。膽堿能受體各亞型在體內分布差異較大,M1主要分布在支氣管、胃腸平滑肌以及中樞突觸后膜,M2主要分布在心臟、中樞和外

5、周的突觸前膜,以及膀胱、子宮平滑肌等也有分布,M3只分布于內臟平滑肌。而N1主要分布于神經節(jié)和中樞,N2型主要分布于運動終板。目前臨床上常用的抗膽堿能藥物主要是阿托品和東莨菪堿,但是二者對MChR各亞型無明顯選擇性,因此在產生治療作用的同時常常為產生一些不良反應。長托寧為新型選擇性抗膽堿能藥物,選擇性作用于M1、M3和N1、N2亞型受體,對于M2亞型無明顯作用,能夠通過血腦屏障進入腦內,作用于中樞神經系統(tǒng)。鹽酸戊乙奎醚注射液(長托寧)是

6、一種新型抗膽堿藥,抗膽堿作用強而全面,而且對肺水腫具有較好的治療作用[6]。近年來有關長托寧的基礎研究和臨床應用進展迅速,然而,有關長托寧治療百草枯急性肺損傷的研究卻未見報道,本文就此進行了深入細致的實驗研究,為進一步臨床應用提供了理論依據(jù)。
　　 目的:研究鹽酸戊乙奎醚注射液(長托寧)對百草枯急性肺損傷的干預作用及其機制。
　　 方法:選取80只健康成年雄性Wistar大鼠隨機分為空白對照組(10只)、100mg/kg

7、百草枯染毒非治療組(10只)、100mg/kg百草枯染毒+33μg/kg長托寧(PH)治療組(30只)、100mg/kg百草枯染毒+66μg/kg長托寧治療組(30只)。兩個治療組于給藥后的36h、72h、7d分別處死。蘇木精-伊紅(HE)染色行肺組織病理學檢查。取肺組織檢測基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)的表達、小窩蛋白-1(Caveolin-1)表達、羥脯氨酸(Hyp)表達,取血清、支氣管肺泡灌洗液(BALF)進行內皮素(ET)的檢

8、測。
　　 結果:病理學檢查證實大鼠急性肺損傷模型復制成功。染毒非治療組大鼠肺組織中基質金屬蛋白酶-2和羥脯氨酸含量及血清和支氣管肺泡灌洗液中內皮素含量均高于對照組(P<0.05)；長托寧兩個治療組的上述各指標較染毒非治療組均下降(P<0.05):染毒非治療組大鼠肺組織中小窩蛋白-1表達明顯低于對照組(P<0.05)；長托寧兩個治療組的小窩蛋白-1表達均高于染毒非治療組(P<0.05)。
　　 結論:長托寧可抑制百草枯染