復(fù)方鹽酸替利定緩釋片的制備工藝與質(zhì)量控制方法研究.pdf

1、復(fù)方鹽酸替利定緩釋片是由鹽酸替利定和鹽酸納洛酮組成的復(fù)方麻醉鎮(zhèn)痛劑。鹽酸替利定是一種人工合成的阿片類麻醉止痛劑，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可用于中重度急慢性疼痛;鹽酸納洛酮是阿片受體拮抗劑，對麻醉性鎮(zhèn)痛藥中毒有特異性的拮抗作用，在治療劑量下不影響替利定的鎮(zhèn)痛作用，但當(dāng)成癮者過量口服或靜脈注射時納洛酮會產(chǎn)生藥理活性進(jìn)一步導(dǎo)致戒斷綜合癥。本課題研究復(fù)方鹽酸替利定緩釋片制備工藝，并從外觀性狀、鑒別、含量、釋放度、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)等方面進(jìn)行了質(zhì)量

2、研究。
　　第一部分復(fù)方鹽酸替利定緩釋片處方工藝研究
　　目的:將鹽酸替利定和鹽酸納洛酮制成復(fù)方緩釋片劑，減少給藥次數(shù)，納洛酮對阿片受體的拮抗作用，可以降低藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)。
　　方法:通過對參比制劑的研究，確定參比制劑為親水凝膠骨架片。依據(jù)原輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果，擬定基本處方。通過預(yù)實(shí)驗(yàn)確定干燥條件和包衣條件。通過單因素試驗(yàn)，改變輔料用量，優(yōu)選出因子范圍。通過DesignExpert軟件設(shè)計(jì)采用的混料設(shè)計(jì)的試驗(yàn)方案，以骨架

3、材料羥丙甲纖維素HPMC用量(X1)和填充劑微晶纖維素MCC的用量(X2)為自變量，以pH1.2介質(zhì)中自制藥品和參比制劑在不同時間(15min、1h、4h、8h)的累積釋放度為因變量(Y1、Y2、Y3、Y4)分別建立多元回歸方程模型，并進(jìn)行方差分析，利用模型優(yōu)選輔料用量，確定最佳處方。對比自制品和參比制劑在四種溶出介質(zhì)中釋放曲線驗(yàn)證處方工藝。
　　結(jié)果:原輔料相容性試驗(yàn)，含輔料樣品雜質(zhì)與原料藥樣品雜質(zhì)沒有明顯區(qū)別，原輔料相容性好。

4、自制品的釋放行為與參比樣品一致，f2值分別為87、85、84。包衣液濃度18％，包衣2h，片面光潔完整，重現(xiàn)性好。自制樣品與參比樣品在四種釋放介質(zhì)中的釋放行為基本一致。
　　結(jié)論:所制得的片劑硬度適中，片面光潔，壓力范圍比較寬，容易控制，產(chǎn)品穩(wěn)定性較好，與原料藥比較，有關(guān)物質(zhì)沒有增加，制備方便，各輔料不干擾樣品的測定，片劑的脆碎度小，滿足片劑的生產(chǎn)要求，釋放度與參比制劑一致。按照確定后處方工藝進(jìn)行了放大試驗(yàn)，試驗(yàn)表明，該處方工藝重

5、現(xiàn)性較好，工藝穩(wěn)定可行，產(chǎn)品比較穩(wěn)定。
　　第二部分復(fù)方鹽酸替利定緩釋片的質(zhì)量控制方法及穩(wěn)定性研究
　　目的:建立復(fù)方鹽酸替利定緩釋片的有關(guān)物質(zhì)、釋放度、含量均勻度和含量測定方法，并進(jìn)行本品的穩(wěn)定性考察。
　　方法:本品的含量、有關(guān)物質(zhì)和含量均勻度檢測均采用反相高效液相色譜法。色譜條件:色譜柱為Xcharge C18250mm×4.6mm，5μm;流動相:0.01mol/L碳酸銨溶液（用50％磷酸調(diào)節(jié)pH值至8.0）-

6、乙腈(45∶55);檢測波長:230nm;流速1.0ml/min;進(jìn)樣體積10μl;柱溫30℃。本品通過對比供試品和對照品液相色譜保留時間進(jìn)行鑒別。釋放度測定采用溶出度測定法第一法的裝置（《中國藥典》2010版二部附錄XD第一法），以pH1.2鹽酸溶液900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，溫度37±0.5℃，依含量測定法，測定15min、1h、2h、4h和8h的釋放量。進(jìn)行了輔料干擾試驗(yàn)、濾膜吸附試驗(yàn)、線性、回收率試驗(yàn)等方法學(xué)驗(yàn)證。

7、
　　通過影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)對復(fù)方鹽酸替利定緩釋片進(jìn)行初步穩(wěn)定性考察。影響因素試驗(yàn)是樣品分別在高溫、高濕、強(qiáng)光照射條件下放置10天，加速試驗(yàn)是樣品在40℃，相對濕度75％條件下放置6個月，考察樣品外觀、有關(guān)物質(zhì)、含量、釋放度等質(zhì)量指標(biāo)的變化。
　　結(jié)果:
　　1有關(guān)物質(zhì)檢查:經(jīng)過強(qiáng)降解破壞后，鹽酸替利定及鹽酸納洛酮降解產(chǎn)物均能與主峰實(shí)現(xiàn)良好的分離，輔料對有關(guān)物質(zhì)測定無干擾，表明方法專屬性良好，鹽酸替利定和鹽酸納洛酮

8、的檢測限分別為1.04ng，0.04ng。雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)Ⅰ的檢測限分別為2.40ng，1.26ng，1.38ng，0.41ng;回收率分別為100.1％，100.2％，100.3％，100.2％; RSD％分別為0.28，0.38，0.36，0.37;雜質(zhì)A在0.481～14.415μg/ml、雜質(zhì)B在0.504～15.105μg/ml、雜質(zhì)C在0.550～16.485μg/ml、雜質(zhì)Ⅰ在0.041～1.223μg/ml范

9、圍內(nèi)峰面積Y與濃度X線性關(guān)系良好。
　　2釋放度檢查:輔料對釋放度測定無影響。濾膜吸附試驗(yàn)結(jié)果表明:濾膜過濾不影響測定結(jié)果，可以用濾膜過濾測定釋放度。鹽酸替利定濃度在5.05～302.88μg/ml，鹽酸納洛酮濃度在0.43～25.62μg/ml的范圍內(nèi)分別與峰面積呈良好的線性關(guān)系。方法準(zhǔn)確度高、釋放均一性好。
　　3含量測定:鹽酸替利定在5.18μg/ml～310.91μg/ml，鹽酸納洛酮在0.41～24.66μg/ml

10、范圍內(nèi)峰面積Y與濃度X成良好的線性關(guān)系。方法平均回收率為鹽酸替利定100.4％，RSD％為0.48，鹽酸納洛酮101.3％，RSD％為0.69。方法準(zhǔn)確度高。
　　4穩(wěn)定性試驗(yàn):影響因素試驗(yàn)中，樣品在相對濕度92.5％條件下10天，有吸濕溶脹現(xiàn)象，在相對濕度75％下10天無明顯變化。在60℃和4500±500Lx下10天，外觀、釋放度、含量不變，總雜質(zhì)含量略有增加。加速6個月后，樣品已知雜質(zhì)、總雜質(zhì)略有增加，其他質(zhì)量指標(biāo)沒有明顯變