A54多肽修飾殼聚糖硬脂酸嫁接物膠團(tuán)的腫瘤靶向治療研究.pdf

1、腫瘤靶向治療的終極目標(biāo)是將所給予的全部化療藥物通過載體技術(shù)遞送到腫瘤細(xì)胞內(nèi),以提高藥物的抗腫瘤療效和消除毒副作用。但是,到目前為止,只有通過被動(dòng)靶向作用,即所謂的“增強(qiáng)滲透與滯留(EPR)”效應(yīng),被廣泛認(rèn)可為可提高藥物的腫瘤組織靶向,并且只有極少數(shù)的靶向給藥系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化,用于臨床腫瘤治療。
　　 本研究在具有腫瘤組織被動(dòng)靶向功能和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)功能的殼聚糖硬脂酸嫁接物(CS-SA)膠團(tuán)的研究基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)并合成了經(jīng)噬菌體展示技術(shù)

2、篩選得到的主動(dòng)靶向多肽A54修飾聚乙二醇化殼聚糖硬脂酸嫁接物(A54-PEG-CS-SA)膠團(tuán),用于提高腫瘤組織的主動(dòng)靶向性和細(xì)胞攝取的特異性,增強(qiáng)藥物的抗腫瘤療效,實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物的主動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)高效治療腫瘤的目標(biāo)。本研究所合成的A54-PEG-CS-SA嫁接物在水性介質(zhì)中能自聚形成納米尺寸的嫁接物膠團(tuán),其數(shù)均粒徑為77.85±8.31nm,表面電位為40.4±1.9mV。經(jīng)探頭超聲-透析法包裹抗腫瘤藥物阿霉素(DOX)后,制備得到的

3、嫁接物載藥膠團(tuán)(A54-PEG-CS-SA/DOX),其數(shù)均粒徑仍保持在100nm以下,表面電位有所下降。此外,該嫁接物膠團(tuán)的藥物包封率達(dá)79.44％以上。A54-PEG-CS-SA/DOX嫁接物載藥膠團(tuán)的體外藥物釋放能持續(xù)72小時(shí)以上。A54-PEG-CS-SA嫁接物膠團(tuán)載藥前后的粒徑與聚乙二醇化殼聚糖硬脂酸嫁接物膠團(tuán)(PEG-CS-SA)和殼聚糖硬脂酸嫁接物膠團(tuán)(CS-SA)的粒徑相比有所增加,但均小于100nm,而其藥物負(fù)載和體外

4、釋放性能無(wú)顯著性差異。采用BEL-7402和HepG2肝癌細(xì)胞和BRL-3A肝正常細(xì)胞的體外細(xì)胞毒性和細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性攝取實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:本研究所合成的嫁接物膠團(tuán)具有較低的細(xì)胞毒性;在細(xì)胞共孵育系統(tǒng)(BEL-7402/BRL-3A及BEL-7402/HepG2)中,A54-PEG-CS-SA嫁接物膠團(tuán)能特異性地靶向肝癌細(xì)胞BEL-7402;嫁接物膠團(tuán)分別與三種細(xì)胞的共孵育實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,經(jīng)A54修飾的嫁接物膠團(tuán)與未經(jīng)修飾的嫁接物膠團(tuán)相比,其在BE

5、L-7402肝癌上的攝取可增加2倍以上;A54修飾的嫁接物載藥膠團(tuán)對(duì)BEL-7402肝癌具有最大的細(xì)胞毒性。以荷BEL-7402肝癌裸鼠為模型動(dòng)物的體內(nèi)靶向分布研究結(jié)果表明,A54-PEG-CS-SA嫁接物膠團(tuán)具有肝臟的靶向功能,與耒修飾的膠團(tuán)相比在肝癌組織的聚集明顯增強(qiáng),這表明A54-PEG-CS-SA嫁接物膠團(tuán)有望通過靶向多肽A54介導(dǎo)的靶向及內(nèi)在化作用,成為主動(dòng)靶向肝癌組織與細(xì)胞的嫁接物膠團(tuán)給藥系統(tǒng)。模型動(dòng)物的抗腫瘤藥效學(xué)研究表明