黑色素瘤治療的抗藥性機(jī)制研究.pdf_第1頁(yè)
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1、在超過(guò)50%的黑色素瘤病例中BRAF的第600位纈氨酸突變?yōu)楣劝彼?,從而使BRAF持續(xù)激活而獲得激酶活性。近期的臨床資料表明,PLX4032作為一個(gè)潛在的、特異的突變BRAF的抑制劑,在治療這類(lèi)BRAF(V600E)黑色素瘤中顯示了特別顯著的療效,但是治療之后總是會(huì)出現(xiàn)抗藥性。發(fā)現(xiàn)和了解這種獲得性抗藥性形成機(jī)制將有利于發(fā)展新的治療方法,改善這類(lèi)BRAF(V600E)黑色素瘤長(zhǎng)期使用BRAF抑制劑治療的效果和反應(yīng)。在這里我們報(bào)道在具有BR

2、AF抑制劑PLX4032抗藥性的黑色素瘤中,AEBP1的表達(dá)上調(diào)是其獲得PLX4032抗藥性的主要原因。在具有抗藥性的黑色素瘤中,是因?yàn)镻I3K/AKT-CREB信號(hào)通路的超常激活引起AEBP1的轉(zhuǎn)錄上調(diào)。AEBP1的上調(diào)加速I(mǎi)KBa的降解,從而激活NF-KB。另外,抑制PI3K/AKT-CREB-AEBP1-NF-KB信號(hào)通路能夠很顯著地逆轉(zhuǎn)黑色素瘤細(xì)胞對(duì)于PLX4032抗性的表型。更為重要的是AEBP1的上調(diào)在復(fù)發(fā)的病例中得到驗(yàn)證。

3、因此,所有的結(jié)果揭示了一條新的PI3K/AKT-CREB-AEBP1-NF-KB信號(hào)通路,這條信號(hào)通路的激活促進(jìn)了BRAF(V600E)黑色素瘤獲得對(duì)于BRAF抑制的抗性。說(shuō)明這條信號(hào)通路,特別是AEBP1可以作為一個(gè)全新的治療靶點(diǎn)用于改善或者治療對(duì)于PLX4032具有抗性的黑色素瘤。
   腫瘤抑制因子p53在細(xì)胞受到外界壓力刺激的情況下能夠被激活,通過(guò)啟動(dòng)DNA的修復(fù)機(jī)制來(lái)保護(hù)細(xì)胞或者在細(xì)胞損傷嚴(yán)重不可修復(fù)時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以清

4、除損傷細(xì)胞,從而達(dá)到防止細(xì)胞癌變的目的。腫瘤組織中編碼p53的基因經(jīng)常遭到突變,致使其喪失功能,但是在黑色素瘤中野生型p53廣泛表達(dá)而且表達(dá)的水平很高,這與黑色素瘤這種疾病的惡性程度是相悖的,意味著p53在黑色素瘤中喪失了作為一個(gè)有效的腫瘤抑制因子的功能。這里我們發(fā)現(xiàn)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力情況下,p53蛋白水平被穩(wěn)定而上調(diào),主要表現(xiàn)為核內(nèi)的聚集。在功能上,p53在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力下被激活后,選擇性轉(zhuǎn)錄上調(diào)microRNA149*的宿主基因GPC1,從而

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