舒巴坦鈉的工藝優(yōu)化研究.pdf

1、β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素選擇性好，是很重要的一類(lèi)抗感染藥物。但在此類(lèi)抗生素的主體結(jié)構(gòu)中，均有一個(gè)具有一定外張力的β-內(nèi)酰胺環(huán)，該環(huán)對(duì)外界環(huán)境極為敏感，易水解開(kāi)環(huán)，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素抗菌活性下降，甚至完全喪失抗菌作用。因此，細(xì)菌的耐藥性已成為臨床治療中的嚴(yán)重問(wèn)題。在對(duì)待耐藥菌的感染時(shí)，使用β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，將其與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素結(jié)合，保持甚至加強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌活性，不失為一種快捷、有效的方法。舒巴坦是具有抑酶作用的典型的β-內(nèi)

2、酰胺酶抑制劑，與β-內(nèi)酰胺環(huán)類(lèi)抗生素聯(lián)合應(yīng)用，通過(guò)對(duì)酶的抑制，保護(hù)抗生素免受破壞，提高抗菌活性。因而研究和優(yōu)化舒巴坦鈉的工藝路線(xiàn)具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。 舒巴坦鈉的合成分重氮化、取代、氧化、還原、成鹽共五步。其傳統(tǒng)合成路線(xiàn)大致分二種。第一種為：取代反應(yīng)是在乙酸乙酯有機(jī)相中進(jìn)行，用硫酸保持酸性條件，高錳酸鉀作為氧化反應(yīng)的氧化劑，在高壓釜中以鎳催化還原，總收率為66.5％。第二種為：取代反應(yīng)是在二氯甲烷有機(jī)相中進(jìn)行，用硫酸保持酸性條

3、件，高錳酸鉀作為氧化反應(yīng)的氧化劑，甲醇為溶劑以鎂粉還原，總收率為65％。 本論文在傳統(tǒng)工藝基礎(chǔ)上，主要研究了以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為原料經(jīng)由重氮化、雙溴化、氧化、還原、成鹽制得舒巴坦鈉的工藝優(yōu)化。其中，取代反應(yīng)的采用氫溴酸，氧化反應(yīng)中氧化劑采用高錳酸鉀與磷酸混合液，還原反應(yīng)中還原劑采用鋅粉。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中考慮了溫度、物料配比、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)液pH值、氧化劑混合液的配比、還原劑的種類(lèi)、萃取次數(shù)及催化劑等因素的影響，進(jìn)行大量

4、實(shí)驗(yàn)，進(jìn)而確定最佳合成工藝路線(xiàn)：取代反應(yīng)中6-APA∶NaNO<,2>∶HBr∶Br<,2>的比例為1∶1∶13∶4(物質(zhì)的量比)，在0℃時(shí)，以十六烷基三甲基溴化銨為催化劑，反應(yīng)3.5h；氧化反應(yīng)中，溴代青霉烷酸(Ⅱ)：磷酸：高錳酸鉀的比例為1∶1.5∶1.5(物質(zhì)的量比)在0～5℃、pH值為6.5的條件下反應(yīng)1h；還原反應(yīng)中，采用鋅粉作為還原劑，溴代青霉烷砜酸(Ⅲ)：鋅粉的比例為1∶6，pH值為 4.0，后處理過(guò)程用乙酸乙酯萃取三次；