阿托伐他汀對單側輸尿管梗阻大鼠腎小管間質ICAM-1、P-選擇素表達的影響.pdf

1、目的：腎間質纖維化是各種原因導致腎小管間質損傷病變并進展至終末期腎衰竭的共同途徑，主要病理特征表現(xiàn)為腎間質成纖維細胞的增生和細胞外基質(主要為Ⅰ型、Ⅲ型膠原和纖維連接蛋白)的過度積聚。已知眾多損傷介質和致纖維化因子參與其發(fā)生發(fā)展過程，但其發(fā)病機制尚未完全闡明。目前認為，黏附分子介導的細胞黏附機制在炎細胞浸潤及腎小管間質損傷的過程中起到重要作用。細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和P-選擇素(P-selectin)是黏附分子中的兩個重要成

2、員。ICAM-1是誘導炎性細胞向腎間質組織浸潤的主要黏附分子。在腎間質炎變部位，腎小管上皮細胞和成纖維細胞受到炎癥因子刺激后，細胞膜上ICAM-1的表達迅速增加。ICAM-1與其配基相互作用，吸引白細胞向炎癥部位浸潤，并黏附于腎小管上皮細胞和成纖維細胞上，造成這兩種細胞的損傷和激活。而P-選擇素作為內皮細胞血小板活化的標志及炎癥反應早期始動因子，不僅可在腎炎早期腎小管間質表達，且與腎小管間質炎細胞浸潤及病變程度密切相關。因此，下調ICA

3、M-1、P-選擇素，抑制其在腎間質纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用，可能是一種有效的防治纖維化的手段。核因子-KappB(NF-κB)是一種重要的核轉錄因子，它調控多種基因的表達，參與了許多炎癥介質的信號傳導過程。已證實，NF-κB的活化可上調ICAM-1、P-選擇素的表達。所以，可以考慮從NF-κB這一環(huán)節(jié)抑制ICAM-1、P-選擇素的作用。他汀類藥物是最為經(jīng)典和有效的降脂藥，而且近年來他汀類藥物的非依賴降脂的腎保護作用被不斷發(fā)現(xiàn)，其腎保護作用

4、包括抗細胞增殖、抗炎、免疫調節(jié)等多個角度。已證實，他汀類藥物對TGF-β、PDGF、NF-κB等多種細胞因子均有下調作用，但其對腎問質纖維化時ICAM-1、P-選擇素的表達是否有抑制作用，國內尚未見相關報道。故本實驗應用阿托伐他汀(artorvastatin)對實驗性腎間質纖維化模型進行干預實驗，通過觀察腎臟病理改變、免疫組織化學方法檢測ICAM-1、P-選擇素、NF-κB及Ⅲ型膠原的表達變化，研究阿托伐他汀在腎間質纖維化中的作用，進一

5、步了解其腎保護機制，為臨床治療提供實驗性理論依據(jù)。 方法：選擇健康雄性Wistar大鼠54只，體重180～220g，隨機分為假手術組(A組)、模型組(B組)、阿托伐他汀治療組(C組)，每組各18只。每組又因于術后第3、7、14天分批處死而分為N3、N7、N14組，每組各6只。2％戊巴比妥鈉(50mg/Kg)經(jīng)腹腔注射麻醉后，行左側輸尿管結扎術，建立單側輸尿管梗阻模型。假手術組只游離輸尿管但不結扎。治療組于術前3天開始灌胃(阿托伐

6、他汀10mg/Kg/d，制成混懸液)，假手術組及模型組給予等量生理鹽水灌胃，分別于術后第3、7、14天處死。大鼠處死前留取血標本，檢測總膽固醇(TC)，迅速切取左腎，去除包膜，按冠狀位縱行剖開，置于10％中性甲醛中固定。行HE、Masson染色，觀察腎臟病理改變，并采用免疫組織化學染色測定腎小管間質中ICAM-1、P-選擇素、NF-κB及Ⅲ型膠原的表達。結果應用圖像分析系統(tǒng)進行半定量分析。 結論：腎間質纖維化過程中，ICAM-1