阿托伐他汀對(duì)單側(cè)輸尿管梗阻大鼠腎小管間質(zhì)ICAM-1、P-選擇素表達(dá)的影響.pdf

1、目的：腎間質(zhì)纖維化是各種原因?qū)е履I小管間質(zhì)損傷病變并進(jìn)展至終末期腎衰竭的共同途徑，主要病理特征表現(xiàn)為腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增生和細(xì)胞外基質(zhì)(主要為Ⅰ型、Ⅲ型膠原和纖維連接蛋白)的過度積聚。已知眾多損傷介質(zhì)和致纖維化因子參與其發(fā)生發(fā)展過程，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。目前認(rèn)為，黏附分子介導(dǎo)的細(xì)胞黏附機(jī)制在炎細(xì)胞浸潤(rùn)及腎小管間質(zhì)損傷的過程中起到重要作用。細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和P-選擇素(P-selectin)是黏附分子中的兩個(gè)重要成

2、員。ICAM-1是誘導(dǎo)炎性細(xì)胞向腎間質(zhì)組織浸潤(rùn)的主要黏附分子。在腎間質(zhì)炎變部位，腎小管上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞受到炎癥因子刺激后，細(xì)胞膜上ICAM-1的表達(dá)迅速增加。ICAM-1與其配基相互作用，吸引白細(xì)胞向炎癥部位浸潤(rùn)，并黏附于腎小管上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞上，造成這兩種細(xì)胞的損傷和激活。而P-選擇素作為內(nèi)皮細(xì)胞血小板活化的標(biāo)志及炎癥反應(yīng)早期始動(dòng)因子，不僅可在腎炎早期腎小管間質(zhì)表達(dá)，且與腎小管間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)及病變程度密切相關(guān)。因此，下調(diào)ICA

3、M-1、P-選擇素，抑制其在腎間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用，可能是一種有效的防治纖維化的手段。核因子-KappB(NF-κB)是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，它調(diào)控多種基因的表達(dá)，參與了許多炎癥介質(zhì)的信號(hào)傳導(dǎo)過程。已證實(shí)，NF-κB的活化可上調(diào)ICAM-1、P-選擇素的表達(dá)。所以，可以考慮從NF-κB這一環(huán)節(jié)抑制ICAM-1、P-選擇素的作用。他汀類藥物是最為經(jīng)典和有效的降脂藥，而且近年來他汀類藥物的非依賴降脂的腎保護(hù)作用被不斷發(fā)現(xiàn)，其腎保護(hù)作用

4、包括抗細(xì)胞增殖、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多個(gè)角度。已證實(shí)，他汀類藥物對(duì)TGF-β、PDGF、NF-κB等多種細(xì)胞因子均有下調(diào)作用，但其對(duì)腎問質(zhì)纖維化時(shí)ICAM-1、P-選擇素的表達(dá)是否有抑制作用，國(guó)內(nèi)尚未見相關(guān)報(bào)道。故本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用阿托伐他汀(artorvastatin)對(duì)實(shí)驗(yàn)性腎間質(zhì)纖維化模型進(jìn)行干預(yù)實(shí)驗(yàn)，通過觀察腎臟病理改變、免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)ICAM-1、P-選擇素、NF-κB及Ⅲ型膠原的表達(dá)變化，研究阿托伐他汀在腎間質(zhì)纖維化中的作用，進(jìn)一

5、步了解其腎保護(hù)機(jī)制，為臨床治療提供實(shí)驗(yàn)性理論依據(jù)。 方法：選擇健康雄性Wistar大鼠54只，體重180～220g，隨機(jī)分為假手術(shù)組(A組)、模型組(B組)、阿托伐他汀治療組(C組)，每組各18只。每組又因于術(shù)后第3、7、14天分批處死而分為N3、N7、N14組，每組各6只。2％戊巴比妥鈉(50mg/Kg)經(jīng)腹腔注射麻醉后，行左側(cè)輸尿管結(jié)扎術(shù)，建立單側(cè)輸尿管梗阻模型。假手術(shù)組只游離輸尿管但不結(jié)扎。治療組于術(shù)前3天開始灌胃(阿托伐

6、他汀10mg/Kg/d，制成混懸液)，假手術(shù)組及模型組給予等量生理鹽水灌胃，分別于術(shù)后第3、7、14天處死。大鼠處死前留取血標(biāo)本，檢測(cè)總膽固醇(TC)，迅速切取左腎，去除包膜，按冠狀位縱行剖開，置于10％中性甲醛中固定。行HE、Masson染色，觀察腎臟病理改變，并采用免疫組織化學(xué)染色測(cè)定腎小管間質(zhì)中ICAM-1、P-選擇素、NF-κB及Ⅲ型膠原的表達(dá)。結(jié)果應(yīng)用圖像分析系統(tǒng)進(jìn)行半定量分析。 結(jié)論：腎間質(zhì)纖維化過程中，ICAM-1