Caveolin-1在乳腺癌中表達(dá)的臨床病理學(xué)意義及其與CD147的關(guān)系.pdf

1、乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性最常見的惡性腫瘤，但目前對其發(fā)生、發(fā)展過程中的眾多環(huán)節(jié)仍不完全了解。研究結(jié)果顯示Caveoli9n-1(CAV 1)參與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展，并在該過程中發(fā)揮著重要作用。 CAV1為21-kDa至24-kDa的跨膜蛋白，參與構(gòu)成細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)caveolae。其82-101氨基酸殘基區(qū)域稱為Caveolin—Scaffolding Domain(SCD)，是與其他多種分子相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。CAV1廣泛分布于機(jī)體

2、終末分化細(xì)胞或靜止細(xì)胞中。不僅能參與對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)，抑制細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)化，還參與小泡運(yùn)輸(包括胞吞作用、胞飲作用和跨胞作用)和膽固醇穩(wěn)態(tài)的維持。 乳腺中CAV I的表達(dá)對正常乳腺結(jié)構(gòu)的維持有重要作用。其表達(dá)缺失可產(chǎn)生獨(dú)立于生長因子刺激的生長，并伴有大腺泡樣結(jié)構(gòu)形成、腺泡分支增多、管壁增厚、管腔形成異常和細(xì)胞一基底附著異常。不僅如此，CAV1在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中都可發(fā)揮重要作用。CAV1基因位于人染色體7q 31.1，而

3、該位點(diǎn)被認(rèn)為是人類多種癌基因位點(diǎn)。其密碼子132(P 132L)突變可在約16％的乳腺癌中出現(xiàn)。生理條件下，通過與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相作用參與對細(xì)胞生長、分化的調(diào)節(jié)。例如：CAV1可抑制MAPK途徑成分： Src、Raf、MEK、ERK等的活化，降低下游核轉(zhuǎn)錄因子AP-1的活化，下調(diào)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄活性和蛋白表達(dá)，抑制細(xì)胞增殖。CAV1不僅調(diào)節(jié)細(xì)胞生長信號，還可通過負(fù)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期來實現(xiàn)對細(xì)胞生長和增殖的抑制。CAV1能抑制cyclin

4、D1和Cdk25A啟動子的活化，從而下調(diào)二者的表達(dá)；還能增強(qiáng)p53活性，促進(jìn)p53/p21WAFI/CIP1依賴的G0/G1期生長捕獲和G2/S期停滯。此外，CAV 1還可增加細(xì)胞對TNF-α誘導(dǎo)的死亡信號和其他凋亡信號的敏感性，并能下調(diào)凋亡抑制蛋白survivin的表達(dá)。CAV1在乳腺癌中的異常表達(dá)和功能缺失不僅使其不能發(fā)揮正常細(xì)胞生長和增殖調(diào)節(jié)作用，還有助于腫瘤血管的生成和通透性增加，增加癌組織的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，促進(jìn)癌細(xì)胞的生長

5、、侵襲。CAV1還能參與多種機(jī)制介導(dǎo)的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。 CD147，又稱為 EMMPRIN(extracellular matrix metalloproteinaseinducer)，在人體多種組織來源的實體腫瘤中被上調(diào)表達(dá)，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和或腫瘤間質(zhì)成纖維細(xì)胞表達(dá)MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-11，參與介導(dǎo)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。研究顯示，CAV1與CD147在細(xì)胞中的表達(dá)相關(guān)聯(lián)。CAV1能促進(jìn)低糖基化CD147的

6、生物合成，阻止細(xì)胞對CD147的復(fù)合糖添加和向高糖型CD147轉(zhuǎn)換，后者為CD147的活性形式。并能抑制CD147的自身交聯(lián)，抑制其功能發(fā)揮。 目前就CAV1功能的研究大多基于體外細(xì)胞培養(yǎng)和動物模型，其在人體乳腺組織中的具體表達(dá)卻結(jié)果不一。因此，本實驗旨在了解CAV1在人體乳腺癌組織中的表達(dá)情況以及與臨床病理學(xué)指標(biāo)間的相互關(guān)系。同時，對CD147的表達(dá)及其與CAV1的表達(dá)關(guān)系做探討。 方法： 收集整理中山大學(xué)附屬

7、第二醫(yī)院的乳腺癌的石蠟包埋組織和相關(guān)資料，分別對其石蠟包埋標(biāo)本進(jìn)行切片、SP法免疫組化染色，觀察CAV1、CD147、ER、PR、HER2、p53在腫瘤組織中的表達(dá)情況，分析CAV1與這些病理指標(biāo)間、與乳腺癌組織學(xué)分級以及臨床指標(biāo)(患者年齡、腫瘤大小、TNM臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)間的關(guān)系。并進(jìn)行原位雜交檢測CAV1和CD147 mRNA的分布狀態(tài)。乳腺癌分類和分級依據(jù)WHO(2003)分類標(biāo)準(zhǔn)。染色結(jié)果呈棕黃色視為陽性染色。對病例資料和

8、實驗結(jié)果利用SPSS13.O統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，P<0.05有差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)果： 1、免疫組化染色，CAV1呈細(xì)胞膜和細(xì)胞漿內(nèi)顆粒狀染色。在所有病例的脂肪細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌、部分間質(zhì)成纖維細(xì)胞中都有中～強(qiáng)陽性表達(dá)。癌組織周圍正常導(dǎo)管上皮細(xì)胞和腺泡細(xì)胞除1例有弱陽性表達(dá)外，均無表達(dá)。導(dǎo)管肌上皮細(xì)胞有弱～中度陽性表達(dá)。 CD147表達(dá)于癌細(xì)胞細(xì)胞膜，腫瘤間質(zhì)中無表達(dá)，但在部分病例的正常導(dǎo)管上皮細(xì)胞

9、和導(dǎo)管肌上皮細(xì)胞細(xì)胞有散在表達(dá)。 ER、PR和p53呈細(xì)胞核顆粒狀染色，HER2為細(xì)胞膜顆粒狀或線狀染色。 2、97例乳腺癌中，CAV1在87例(89.7％)有陽性表達(dá)89例浸潤性導(dǎo)管癌有80例(89.9％)陽性 68例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌中63例(92.6％)陽性。97例中，CD147在45例(46.4％)中呈陽性表達(dá)89例浸潤性導(dǎo)管癌中41例(46.1％)陽性:68例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例中33例(48.5％)陽性。67例ER陽性病

10、例中64例CAVI陽性 (95.5％)。70例PR陽性病例中64例(91.4％)有CAVI．表達(dá)。27例HER2過表達(dá)中22例有CAV1(81.5％)表達(dá)。27例p53檢測病例中9例(33.3％)陽性，2例呈CAV1陽性。 3、CAV1 mRNA原位雜交分析中呈細(xì)胞質(zhì)棕黃色細(xì)絲狀/顆粒狀著色，分布與免疫組化染色結(jié)果相一致，但著色強(qiáng)度明顯較弱；CD147 mRNA大部分呈細(xì)胞核著色，部分病例還有細(xì)胞質(zhì)中著色，僅少數(shù)僅細(xì)胞質(zhì)著色。

11、4、統(tǒng)計結(jié)果顯示CAV1與ER和PR呈正相關(guān)，P=0.000和0.006；與CD 1 47表達(dá)、腫瘤分級和HER2呈負(fù)相關(guān)，P=0.0 1 9、0.041和0.020；與患者年齡、腫瘤大小、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和p53表達(dá)不相關(guān)，P值分別為0.1 96、0.44 1、0.8 30、0.93 1和0.5 58。 結(jié)論： CAV1 在乳腺癌中被上調(diào)表達(dá)，與ER和PR呈正相關(guān)，與CD147、HER2和腫瘤分級呈負(fù)相關(guān)。CAV1