細(xì)胞因子在心室重塑中的作用及卡維地洛干預(yù)的研究.pdf

1、第一部分:慢性心力衰竭患者循環(huán)細(xì)胞因子的變化及其與神經(jīng)內(nèi)分泌因子的關(guān)系 目的:研究慢性心力衰竭(CHF)患者血漿細(xì)胞因子的變化及其與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)及交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)之間的相關(guān)性和其臨床意義。 方法:雙抗體夾心ELISA法測定122例CHF患者及30例健康人血漿中腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)的濃度，放免法測定血漿腎素活性(PRA)

2、、血管緊張素Ⅱ(AⅡ)、醛固酮(ALD)的濃度，熒光測定法測定血漿兒茶酚胺(CA)、去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)的濃度；超聲心動(dòng)圖測量左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)。 結(jié)果:(1)不同心功能級別CHF患者血漿中TNF-a水平均明顯高于對照組(P＜0.05或P＜0.01)，且隨著心衰程度的加重，TNF-a水平呈進(jìn)行性增高；IL-6和IL-10水平在心功能Ⅲ，Ⅳ級組中均明顯高于對照組(P＜0.05或

3、P＜0.01)，而心功能Ⅱ級組與對照組相比無顯著性差異。TNF-a、IL-6與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.513，r=-0.453，P＜0.01)，與心胸比率(HTR)呈正相關(guān)(r=0.501，r=0.438，P＜0.01)；與LVEDd呈正相關(guān)(r=0.342，r=0.304，P＜0.01)。(2)TNF-a與IL-6濃度呈正相關(guān)(r=0.618,P＜0.01)，TNF-a與IL-10濃度亦呈正相關(guān)(r=0.566，P＜0.01)，但

4、TNF-a與IL-10的比率(TNF-a/IL-10)也隨著心功能的惡化而升高，TNF-a的升高比IL-10的升高更為明顯。(3)心功能Ⅲ、Ⅳ級組CHF患者血中PRA、AII、ALD、CA、NE、E的濃度明顯高于對照組(P＜0.05或P＜0.01)；TNF-a與PRA、AⅡ、ALD、CA、NE呈正相關(guān)(P＜0.05或P＜0.01)，IL-6與PRA、ALD、CA、NE呈正相關(guān)(P＜0.05或P＜0.01)。 結(jié)論:CHF患者血中

5、細(xì)胞因子的變化與心衰的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，TNF-a、IL-6可作為CHF嚴(yán)重程度的判斷指標(biāo)之一。炎性細(xì)胞因子與抗炎性細(xì)胞因子之間的平衡失調(diào)可能參與了CHF的發(fā)生發(fā)展。RAAS、SNS與細(xì)胞因子之間相互聯(lián)系形成復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)的變化可能在CHF的病理生理機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。 第二部分:卡維地洛對慢性心力衰竭患者循環(huán)細(xì)胞因子的影響 目的:探討卡維地洛對慢性心力衰竭(CHF)患者血漿細(xì)胞因子及心功能的影響。

6、 方法:將87例CHF患者隨機(jī)分為常規(guī)組和卡維地洛組，常規(guī)組給予常規(guī)抗心衰治療(ACEI、利尿劑、洋地黃等)，卡維地洛組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用卡維地洛口服，按雙周劑量遞增方案，目標(biāo)劑量25mg，bid，治療6個(gè)月。雙抗體夾心ELISA法測定兩組患者治療前后血漿腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平，心臟超聲測心功能值，胸片測心胸比，細(xì)胞因子水平以健康人作對照。 結(jié)果:兩

7、組CHF患者治療前血漿TNF-a、IL-6、IL-10水平均高于健康對照組(P＜0.01)，治療6個(gè)月后卡維地洛組致炎性細(xì)胞因子TNF-a、IL-6水平降低，分別從治療前的46±18ng.L-1和35±13ng.L-1降至31±15ng.L-1和15±9ng.L-1，抗炎性細(xì)胞因子IL-10水平升高，從治療前的15±6ng.L-1升至24±7ng.L-1(P＜0.01)，TNFa/IL-10降低，從治療前的3.3±1.8降至1.4±0.

8、8，同時(shí)伴有心功能明顯改善(P＜0.01)。常規(guī)組心功能也有所改善，但差異不如卡維地洛組顯著，而其血漿細(xì)胞因子水平在治療前后差異無顯著性。 結(jié)論:卡維地洛降低炎性、增加抗炎性細(xì)胞因子的這種免疫調(diào)節(jié)作用可能是其對CHF有益作用的機(jī)制之一。 第三部分:心肌梗死后大鼠心肌組織細(xì)胞因子表達(dá)與心室重塑的關(guān)系及卡維地洛的干預(yù)作用 目的:探討心肌梗死后大鼠心肌炎性與抗炎性細(xì)胞因子和致纖維化性細(xì)胞因子及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)

9、和膠原的變化，并觀察卡維地洛對心肌細(xì)胞因子表達(dá)和心室重塑的影響。 方法:將雄性Wistar大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎，建立急性心肌梗死模型，存活24小時(shí)者隨機(jī)分為梗死對照組即非用藥組(MI-H20組)和梗死卡維地洛治療組(Carvedilolgroup，MI-C組)，另一組大鼠僅穿線不結(jié)扎，作為假手術(shù)組(SH組)，治療組給予卡維地洛生理鹽水溶解后灌胃(10mg-1.kg-1.d，一天兩次)，對照組和假手術(shù)組僅以等體積生理鹽水灌胃，

10、4周末時(shí)檢測各組大鼠血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和心室相對質(zhì)量，并分別用半定量RT-PCR、Westernblot、免疫組化和VG染色及明膠酶法檢測各組大鼠心肌細(xì)胞因子(TNFa、IL-1β、IL-6、TGF-β1和IL-10)基因和蛋白水平的表達(dá)及Ⅰ、Ⅲ型膠原和膠原容積分?jǐn)?shù)以及MMPs的變化。 結(jié)果:心肌梗死后4周末大鼠心肌細(xì)胞因子基因和蛋白表達(dá)增加，非梗死區(qū)膠原容積分?jǐn)?shù)(Collagenvolumefraction，CVF)增加，MMP-

11、2、MMP-9mRNA表達(dá)和活性增加，較假手術(shù)組比較有顯著性差異(P＜0.01)。大鼠心肌CVF和IL-1β表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.68，P＜0.01)，MMP-9mRNA表達(dá)及活性均與TNF-a蛋白表達(dá)顯著正相關(guān)(r=0.52，P＜0.01)(r=0.725，P＜0.01)。卡維地洛治療可降低心肌梗死后大鼠心肌致炎性細(xì)胞因子(TNFa、IL-1β、IL-6)和致纖維化性細(xì)胞因子(TGF-β1)的表達(dá)，降低心?、瘛ⅱ笮湍z原和CVF及MMP

12、-2、MMP-9mRNA的表達(dá)和活性，較非用藥組比較有顯著性差異(P＜0.01)，對抗炎性細(xì)胞因子IL-10基因表達(dá)無顯著影響，但可升高其蛋白表達(dá)水平，從而降低TNF-a/IL-10蛋白水平比值，同時(shí)改善血液動(dòng)力學(xué)及心室重塑。 結(jié)論:細(xì)胞因子可能參與了心肌梗死后心室重塑，卡維地洛在降低梗死后心肌致炎性和致纖維化性細(xì)胞因子的表達(dá)以及升高抗炎性細(xì)胞因子的同時(shí)改善心室重塑(P＜0.01，P＜0.05)?？ňS地洛有效改善心室重塑的作用機(jī)