MMRM模型估計臨床試驗中縱向缺失數(shù)據(jù)的模擬比較研究.pdf

1、臨床試驗中縱向數(shù)據(jù)的缺失現(xiàn)象十分普遍和嚴重。ICHE9認為應(yīng)在方案中預先聲明對試驗中產(chǎn)生的缺失數(shù)據(jù)使用何種處理方法。
　　常見的填補類方法一般要求數(shù)據(jù)的缺失屬于某種特定類型或歸于某種缺失原因,例如單一填補法中的LOCF需要假定數(shù)據(jù)是完全隨機型缺失MCAR,而這種缺失類型卻比較少見。當樣本量小或數(shù)據(jù)缺失比例較高時,有些填補類方法將難以完成填補過程,例如多重填補法會因迭代算法不收斂而導致填補失敗。
　　MMRM的出現(xiàn)彌補了填補類

2、方法的諸多弊端,它基于最大似然估計,將縱向數(shù)據(jù)中的所有已觀察到的數(shù)據(jù)納入模型分析。MMRM無需對數(shù)據(jù)的缺失原因做出假定,而且MMRM不對缺失數(shù)據(jù)進行填補,這樣可以本質(zhì)的避免由數(shù)據(jù)填補而引起的參數(shù)估計的偏倚。MMRM相較于LOCF能更好的控制Ⅰ類錯誤率。而且相較于多重填補,MMRM受樣本量及數(shù)據(jù)的缺失程度的影響并不大。
　　本研究采用蒙特卡羅模擬,針對MCAR型缺失和隨機型缺失MAR兩種數(shù)據(jù)缺失類型分別系統(tǒng)的比較了各種缺失數(shù)據(jù)處理辦

3、法的檢驗效能和Ⅰ類錯誤的控制情況:
　　1.對于MCAR型缺失,利用SAS中RANTBL函數(shù)產(chǎn)生判別矩陣X,矩陣中的元素xij~B(n,π),用于標識完整數(shù)據(jù)集中相應(yīng)位置的元素是否缺失。在缺失數(shù)據(jù)集產(chǎn)生之后,采用LOCF填補、WOCF填補和多重填補等方法分別進行填補,對于MMRM則直接通過建模對各訪視和組別進行最小二乘估計,并比較各種方法的檢驗效能和Ⅰ類錯誤。
　　2.對于MAR型缺失,按照最常見的療效缺乏LOE條件缺失進行

4、設(shè)置。模擬中,首先設(shè)定一個LOE參數(shù)用于判斷試驗組或?qū)φ战M在某次訪視的觀察值是否達到了期望的下降要求,若不滿足條件,則將該次訪視及其之后的觀察值全部清空。然后采用各種處理方法進行填補或估計,其中對多重填補的填補步更換了適用于單調(diào)缺失的填補方式,最后比較各種方法的Ⅰ類錯誤和檢驗效能并觀察當LOE條件參數(shù)增大后,各方法估計結(jié)果的穩(wěn)定性。
　　3.通過模擬MCAR和MAR的混合型缺失以反映臨床試驗數(shù)據(jù)實際缺失情況,混合型缺失包括固定5％

5、的MCAR型缺失和兩種不同程度的LOE缺失。對生成的缺失數(shù)據(jù)集應(yīng)用各種方法填補或估計,比較檢驗效能和Ⅰ類錯誤。
　　模擬結(jié)果表明,當兩組總體均數(shù)存在差異時,MMRM模型估計能在各種缺失條件、各種程度缺失率的設(shè)置下保持較于其他幾種方法最優(yōu)的檢驗效能;多重填補在兩組缺失率較大的情況下其檢驗效能會隨填補次數(shù)增多而上升,即10次填補的檢驗效能會優(yōu)于5次和3次填補,并在樣本量較小和缺失程度較高的情況下,表現(xiàn)出較MMRM估計偏低的檢驗效能;L

6、OCF填補和WOCF填補在LOE條件下的MAR型缺失會因為兩組差異較大的缺失率表現(xiàn)出檢驗效能的降低;對缺失數(shù)據(jù)集直接估計的有效病例分析相對前兩種方法不會產(chǎn)生錯誤的填補效果,但因為可利用樣本量的減少,也會相對降低檢驗效能。當兩總體均數(shù)確無差異時,各類方法均能在各種情況下較好控制Ⅰ類錯誤的發(fā)生率,除了在MCAR型的較大缺失程度下,LOCF填補方法會有輕微膨脹。
　　本課題的創(chuàng)新點主要包括以下兩個方面:①通過模擬探討了單純型和混合型LO