中氮茚并二氮雜萘醌類衍生物的合成及生物活性研究.pdf

1、癌癥已成為威脅人類健康的重大疾病之一，是僅次于心血管疾病的第二大死因。目前，藥物化療是臨床治療癌癥的主要手段之一。由于耐藥性的出現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)具有新型化學(xué)結(jié)構(gòu)或者新作用靶點(diǎn)的化療藥物已是科學(xué)研究中的當(dāng)務(wù)之急。隨著生命科學(xué)的發(fā)展，腫瘤發(fā)生的本質(zhì)和藥物作用機(jī)制逐步得以揭示，許多新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于新型抗癌藥物的研發(fā)。人DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(TopoⅠ)是人體內(nèi)極其重要的細(xì)胞核內(nèi)酶，參與DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)等關(guān)鍵的核內(nèi)過程，且在腫瘤細(xì)胞中的含

2、量及活性均高于正常細(xì)胞，因此TopoⅠ是一個(gè)研發(fā)抗癌藥物的有效靶點(diǎn)之一。其代表藥物如喜樹堿(CPT)類衍生物，目前，已有2個(gè)CPT類抑制劑獲得FDA批準(zhǔn)上市。本文在前期工作的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)、合成了中氮茚并二氮雜萘醌衍生物，包括：中氮茚并喹喔啉二酮類衍生物和中氮茚并呔嗪二酮類衍生物，并對(duì)其體外細(xì)胞毒活性和TopoⅠ抑制活性進(jìn)行了研究。主要內(nèi)容包括： ⑴DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ結(jié)構(gòu)及其相關(guān)生物學(xué)功能：文中概述了TopoⅠ的結(jié)構(gòu)及其生物學(xué)功能

3、，以及以TopoⅠ為靶點(diǎn)的抗癌藥物的研究進(jìn)展。2009年6月 ⑵中氮茚并喹喔啉二酮類化合物的合成研究：6，7-二氯—5，8-喹喔啉二酮與吡啶衍生物和活性亞甲基試劑發(fā)生雜環(huán)化縮合反應(yīng)得到中氮茚并喹喔啉二酮類目標(biāo)化合物。為了得到關(guān)鍵中間體6，7-二氯—5，8-喹喔啉二酮，本文研究了兩條合成路線：一、以2-氨基—3-硝基苯酚為原料，經(jīng)過催化氫化、縮合、氧化和氯代等反應(yīng)；二、以對(duì)苯二甲醚為原料，經(jīng)過硝化、催化還原、縮合、氧化、氯代等反應(yīng)

4、。另外，初步研究了微波技術(shù)對(duì)該類化合物的雜環(huán)化反應(yīng)的影響。該類化合物為本文首次設(shè)計(jì)及合成。 ⑶中氮茚并呔嗪二酮類化合物的合成研究：以呔嗪為原料，通過硝化、氨基化、還原、氧化氯代和氮雜環(huán)化縮合反應(yīng)，最終得到12個(gè)新型結(jié)構(gòu)的中氮茚并呔嗪二酮類目標(biāo)化合物，并對(duì)合成過程中遇到的問題進(jìn)行討論。另外，初步研究了微波技術(shù)對(duì)該類化合物的雜環(huán)化反應(yīng)的影響。該類化合物為本文首次設(shè)計(jì)及合成。 ⑷生物活性研究：利用MTT法研究了合成化合物的體外