紫草素和萘醌類衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究.pdf

1、萘醌類化合物是一類廣泛存在于自然界中的小分子化合物，具有多種生物學活性。許多化合物顯示出獨特的抗腫瘤作用，如紫草素、胡桃醌、蘭雪醌、維生素K3、沙爾威辛（salvicine）等。人們對萘醌類化合物抗腫瘤作用產(chǎn)生極大的興趣，合成了大量萘醌衍生物，探討它們抗腫瘤活性、作用機理、構效關系等，發(fā)現(xiàn)了一些有開發(fā)前途的抗腫瘤化合物，有的已經(jīng)進入臨床研究階段。我們研究的紫草素就是屬于萘茜（5,8-二羥基-1,4-萘醌）類化合物。 萘醌作為親

2、電試劑可以與細胞內(nèi)的電負性物質發(fā)生結合，從而產(chǎn)生藥理活性。五位的羥基或者5，8－二羥基能夠使萘醌的結構互變，同時降低了萘醌環(huán)的親電性能。Song等人研究證實5，8－二甲氧基－1，4－萘醌（DMNQ）與谷胱甘肽的反應性相對于萘茜大大提高，說明酚羥基的甲基化可以提高醌母核的親電性能，這可能因為構型轉換消失所致。Song研究組還報道了一系列的萘醌的2-或6-位取代衍生物，6-位取代羥烷基衍生物與GSH的結合能力大于2-位取代物，同時用L121

3、0細胞系進行抗腫瘤活性研究發(fā)現(xiàn)6－位取代的活性大于2－位取代的活性。其原因可以推測為，6－取代的化合物萘醌母核暴露，而2－取代物由于位阻作用導致醌核的親電活性降低，以至活性下降。同時對于同是6-位取代的衍生物來說，中等長度的R（C5-C8）鏈具有最強活性。其中具有含有6個碳的己基取代物是所測試化合物中活性最強的。側鏈過長（超過6個碳）活性會下降。 Plyta等對一些紫草素的類似物進行了研究，發(fā)現(xiàn)如果側鏈被氨基等供電基團取代將會引

4、起抑止TOPO-I活性的降低，甚至消失。原因可以推測為供電基團的引入使醌母核的親電性能降低。 此外，我們實驗室前期的工作也表明萘醌結構是活性不可或缺的部分。在我們篩選過的化合物中,未脫保護的1，4，5，8－四甲氧基萘類化合物基本沒有抗腫瘤活性，脫保護的取代萘醌化合物6-取代物活性大于2-取代物。尤其是5,8-二甲氧基-1,4-萘醌－60－甲醛（NQ40036）在Nm水平就表現(xiàn)出對A-549人肺腺癌細胞和P388小鼠白血病細胞強的

5、抑制活性。 為進一步考察2或6位取代的5，8－二甲氧基－1，4－萘醌衍生物取代基的性質（吸電基或供電基）、位置（2位或6位）及大小對抗腫瘤活性的影響，我們設計并合成了一系列2或6位取代的5，8－二甲氧基－1，4－萘醌衍生物，取代基包括醛基、酮基、酮基的肟、羧基、羧酸酯及溴等吸電基，羥甲基、羥乙基及其酯、醚、硫醚等供電基。同時，我們還通過紫草素的結構改造合成了紫草素的飽和，不飽和烷基酯，與合成的萘醌類化合物進行活性對照。共合成了2

6、或6位取代的5，8－二甲氧基－1，4－萘醌衍生物40 個，紫草素的酯類化合物 個，其中13個為未見文獻報道的新化合物。 對所合成的化合物進行了活性研究，測定了對人肝癌細胞（BEL－7402），人結腸癌細胞（HT-29）和人肺癌細胞（SPC-A-1）的抑制活性。結果表明，大部分化合物對所測試的腫瘤細胞株顯示出較強的抑制作用，活性強于陽性對照藥5－氟尿嘧啶和長春新堿。初步構效關系分析可以看出，吸電子基取代化合物的活性強于供電基取代物

7、。如氰基取代物和羧酸酯類化合物顯示出較強的活性；當側鏈為吸電子基時，6-位取代化合物的活性強于2-位取代化合物，如羧酸酯類衍生物30與29、33與32比較；當側鏈為供電子基時，6位異構體與2位異構體的活性差別不太明顯，甚至2位異構體的活性略強于6位異構體，如羥甲基酯類衍生物17與18、19與20、21與22比較。本研究的另一個比較重要的發(fā)現(xiàn)是，化合物5，8－二甲氧基－1，4－萘醌－6－甲酸對所測定的腫瘤細胞株幾乎沒有活性而其酯類化合物顯