柚皮素對(duì)STZ致AD大鼠的中樞胰島素通路和認(rèn)知水平的影響.pdf

1、目的：
　　本文旨在研究作為PPARγ激動(dòng)劑的柚皮素對(duì)AD動(dòng)物模型的認(rèn)知水平、腦內(nèi)胰島素信號(hào)通路中相關(guān)分子的表達(dá)、β淀粉樣蛋白(Amyloidβ-peptide，Aβ)和Tau的影響;探討AD大鼠模型中，其腦內(nèi)胰島素信號(hào)通路中某些分子的變化情況，柚皮素是否能夠改善AD大鼠認(rèn)知能力及其改善AD大鼠認(rèn)知能力的可能機(jī)制。為臨床治療AD提供可能的藥物和治療靶點(diǎn)。
　　方法：
　　60只雄性SPF級(jí)SD大鼠隨機(jī)分為5組，即對(duì)照組

2、（CON組）、模型組（STZ組）、柚皮素大劑量組(STZ+NAR-H)、中劑量組(STZ+NAR-M)、小劑量組(STZ+NAR-L)。實(shí)驗(yàn)第1天和第3天分別于側(cè)腦室(intracerebroventricular，ICV)注射鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)(3mg/kg)建立AD動(dòng)物模型，然后柚皮素組分別用柚皮素25mg、50mg、100mg/kg灌胃3周，模型組和對(duì)照組則用等量生理鹽水灌胃，第1次術(shù)后21天用Mo

3、rris水迷宮檢測動(dòng)物的學(xué)習(xí)和記憶水平;采用western-blot檢測腦組織胰島素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE），糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinese-3β，GSK-3β），磷酸化糖原合成酶激酶-3β(pGSK-3β)，Tau，磷酸化Tau(pTau)的表達(dá);采用免疫組化檢測Aβ42在腦組織的沉積情況;用real-time RT-PCR檢測皮質(zhì)和海馬的胰島素(ins

4、ulin) mRNA，胰島素受體(insulin receptor)mRNA，PPARγ mRNA，Tau mRNA，IDE mRNA表達(dá)水平。
　　結(jié)果：
　　1.各組大鼠在大腦重量和體重的變化方面無明顯差異，而且各組大鼠在建模前后的血糖水平無差異。
　　2.Morris水迷宮結(jié)果顯示:在定位航行實(shí)驗(yàn)中，模型組大鼠的逃避潛伏期較對(duì)照組相比明顯延長，柚皮素組與模型組相比則顯著縮短了逃避潛伏期的時(shí)間;在空間探索實(shí)驗(yàn)中，模

5、型組大鼠在原平臺(tái)所在象限活動(dòng)的時(shí)間較對(duì)照組顯著變短，表明模型組大鼠的記憶能力降低，而柚皮素組與模型組相比在原平臺(tái)所在象限活動(dòng)的時(shí)間延長。
　　3.柚皮素上調(diào)了海馬區(qū)和皮質(zhì)區(qū)PPARγ的mRNA的表達(dá)。
　　4.模型組大鼠腦組織中的胰島素mRNA，胰島素受體mRNA，IDE的表達(dá)均降低，GSK-3β的活性增加，這些均表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素信號(hào)通路受到影響;而柚皮素則在一定程度上增加了胰島素、胰島素受體及IDE的表達(dá)，并降低了G

6、SK-3β的活性，這表明柚皮素作為PPARγ激動(dòng)劑能夠改善胰島素信號(hào)通路的敏感性。
　　5.模型組大鼠腦組織的Aβ和pTau的表達(dá)均增加，而柚皮素能夠減少Aβ在腦組織的沉積和pTau的水平。
　　結(jié)論：
　　1.本研究表明，大鼠中樞胰島素信號(hào)通路障礙可以使大鼠出現(xiàn)認(rèn)知能力的降低以及AD相應(yīng)的病理特征，因此，胰島素信號(hào)通路在AD的發(fā)病過程中具有一定的重要作用，同時(shí)亦證明ICV-STZ的大鼠可以作為研究AD某些發(fā)病機(jī)制的較