胰島素治療中的胰島素抵抗

1、h,,魏華職稱(chēng)：副主任中醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，內(nèi)分泌科主任單位：廣東省中醫(yī)院總院內(nèi)分泌科電話：13829701168,簡(jiǎn)歷：長(zhǎng)期從事內(nèi)分泌代謝病學(xué)的中西醫(yī)臨床、教學(xué)與實(shí)驗(yàn)研究，在中醫(yī)以及中西醫(yī)結(jié)合診治內(nèi)分泌疾病尤其是糖尿病、甲狀腺疾病及其并發(fā)癥等方面具有獨(dú)到的臨床經(jīng)驗(yàn)和診治特色?，F(xiàn)為廣東省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)會(huì)員、廣東省中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合消渴病分會(huì)常委、廣東省內(nèi)分泌學(xué)會(huì)委員,中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)糖尿病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)會(huì)員。全國(guó)著名老中醫(yī)路志正教授學(xué)術(shù)繼承人

2、。,胰島素治療中的胰島素抵抗,,3,目錄,4,胰島素抵抗的定義,胰島素抵抗是指胰島素的外周靶組織(主要為骨骼肌、肝臟和脂肪組織)對(duì)內(nèi)源性或外源性胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低，導(dǎo)致生理劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常的生理效應(yīng)。此時(shí)胰島β細(xì)胞不得不代償性分泌胰島素增多，來(lái)克服胰島素抵抗，維持正常的生理效應(yīng)。分為外周胰島素抵抗（肌肉、脂肪組織）肝胰島素抵抗,5,趙家偉,李秀鈞. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2004,20(3):183－184,選

3、擇性胰島素抵抗,Reaven 和Landsberg等提出選擇性胰島素抵抗的概念--胰島素抵抗并非胰島素的所有生理學(xué)活性都下降。胰島素和胰島素受體結(jié)合后主要通過(guò)兩條途徑將信號(hào)下傳至效應(yīng)器,其中之一是代謝信號(hào)通路。另一個(gè)通路是生長(zhǎng)信號(hào)通路。在肥胖和2型糖尿病患者的靶組織,如肌肉和血管內(nèi)皮細(xì)胞,代謝信號(hào)通路明顯受損,但生長(zhǎng)信號(hào)通路途徑保持完好,甚至加強(qiáng),這種現(xiàn)象就是近年有些學(xué)者提出的“選擇性”胰島素抵抗。胰島素抵抗的選擇性使機(jī)體拮抗動(dòng)脈

4、粥樣硬化的作用減弱。,6,選擇性胰島素抵抗與保留的胰島素作用,選擇性胰島素作用抵抗胰島素促糖攝取活性的抵抗胰島素脂代謝活性的抵抗擴(kuò)張血管的活性的抵抗保留的胰島素作用胰島素的興奮交感神經(jīng)的活性保留。當(dāng)胰島素抵抗引起代償性高胰島素血癥時(shí)，可通過(guò)增強(qiáng)的興奮交感神經(jīng)活性的途徑引起血壓升高。胰島素刺激血管平滑肌的增殖和遷徙作用保留。,7,不同組織的胰島素抵抗,8,胰島素抵抗與代謝綜合征,,9,對(duì)代謝綜合征的認(rèn)識(shí)過(guò)程,20世紀(jì)60年代

5、Mchnert將糖耐量異常和高血壓合稱(chēng)為“富裕綜合征”。1981年Hanefeld和Lwonhardt稱(chēng)其為代謝綜合征，并發(fā)現(xiàn)與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。1988年美國(guó)糖尿病學(xué)家Reaven 推測(cè)由高胰島素血癥、糖耐量減退(IGT)、2型糖尿病、血脂紊亂、高血壓等構(gòu)成的綜合征的基礎(chǔ)是胰島素抵抗，稱(chēng)之為“X綜合征”。1995年Stem提出“共同土壤學(xué)說(shuō)”，認(rèn)為胰島素抵抗是上述疾病滋生的共同土壤，故又稱(chēng)胰島素抵抗綜合。,10,對(duì)代謝綜

6、合征的認(rèn)識(shí)過(guò)程-續(xù),CHAOS澳大利亞流行病學(xué)家主張將上述多種疾病歸于一種綜合征，也不認(rèn)為高胰島素血癥一定就是引起其他癥狀的病因?qū)W基礎(chǔ)。他們建議用CHAOS這一縮寫(xiě)，來(lái)代表冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease)、高血壓(hypertension)、成年發(fā)病的糖尿病(adult-onset diabetes)、肥胖(obesity)和中風(fēng)(stroke)。1997年，Zimmet等修訂，它包括了一組致動(dòng)脈粥樣

7、硬化的癥候群：高胰島素血癥、胰島素抵抗、糖耐量減退(IGT)、2型糖尿病、中心性肥胖(腹型肥)、血脂紊亂、高血壓、高尿酸血癥、高凝狀態(tài)、脂肪肝、微白蛋白尿，瘦素抵抗和高瘦素血癥等。,11,MS的工作定義有10余種之多,1999年WHO以IR作為診斷的必要指標(biāo)；是以學(xué)術(shù)研究為目的制定2001年ATPⅢ沒(méi)有規(guī)定IR或肥胖作為診斷的必要指標(biāo)2005年IDF以腹圍作為診斷的必要指標(biāo)，并規(guī)定了不同種族的標(biāo)準(zhǔn)ATPⅢ 和IDF以臨床篩選

8、高危人群為目的制定，有強(qiáng)的操作性。,12,2005年IDF代謝綜合征的工作定義,這一標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)中心性肥胖的重要性（以腰圍進(jìn)行判斷，腰圍的切點(diǎn)根據(jù)不同種族的切點(diǎn)）。合并以下四項(xiàng)指標(biāo)中任兩項(xiàng)：甘油三酯水平升高：≥（１.7mmol/L），或已接受相應(yīng)治療HDL-C水平降低：男性＜1.03mmol/L；女性＜1.29mmol/L；或已接受相應(yīng)治療血壓升高收縮壓≥130mmHg或舒張壓≥85mmHg或此前已診斷高血壓已接受相應(yīng)治療空腹血

9、糖升高空腹血糖≥５.6mmol/L，或此前已診斷２型糖尿?。蝗绻崭寡恰?５.6mmol/L，則強(qiáng)烈推薦口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（ＯＧＴＴ）；但是ＯＧＴＴ在診斷代謝綜合征時(shí)并非必需。,13,International Diabetes Federation, 2006. The IDF consensus worldwide definition of the METABOLIC SYNDROME.,爭(zhēng)議與共識(shí)并存關(guān)于MS的定義，診斷

10、標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病機(jī)制和防治措施爭(zhēng)議頗大,,14,爭(zhēng)議1：MS是否存在及是否應(yīng)該為臨床診斷？,ADA和EASD：不建議臨床診斷MSMS是一連串心血管危險(xiǎn)因素的混合,其診斷的醫(yī)學(xué)價(jià)值不清楚MS的心血管疾病危險(xiǎn)不大于各部分的總和針對(duì)MS的治療亦與針對(duì)各成分的治療相同 AHA/NHLBI，IDF確認(rèn)支持應(yīng)用MS臨床診斷，IDF并出臺(tái)MS全球共識(shí),15,爭(zhēng)議2：MS的病因或核心環(huán)節(jié)是中心性肥胖還是IR？,AHA/NHLBI，IDF，AT

11、PⅢ強(qiáng)調(diào)中心性肥胖作為首要的致病因素ACE/AACE,WHO強(qiáng)調(diào)IR的核心作用ADA/EASD不認(rèn)同MS，認(rèn)為MS缺乏統(tǒng)一的致病因素 IDF 由于肥胖和IR密切相關(guān)，區(qū)別兩者的因果關(guān)系困難，故IDF認(rèn)為MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其基本病因。因此提出肥胖是MS的始動(dòng)因素，而IR是MS的中心環(huán)節(jié),16,肥胖與胰島素抵抗,肥胖是預(yù)測(cè)胰島素抵抗綜合征和冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。對(duì)中國(guó)香港人的調(diào)查表明BMI&l

12、t;23kg/m2心血管危險(xiǎn)性最低，BMl 23～24.9kg/m2和≥25kg/m2，危險(xiǎn)性分別增加3.1和5倍，肥胖是心血管危險(xiǎn)性的決定因素。動(dòng)物模型的研究顯示高胰島素血癥先于肥胖發(fā)生，肥胖之后出現(xiàn)胰島素抵抗，對(duì)人類(lèi)的研究也得出了相同的結(jié)論。,17,對(duì)MS的共識(shí),盡管存在多種爭(zhēng)議，但ADA,IDF等各重要國(guó)際組織仍對(duì)以下達(dá)成共識(shí)：某些“代謝性“危險(xiǎn)因素傾向于共同存在而非機(jī)遇所致這些危險(xiǎn)因素單個(gè)或多個(gè)聯(lián)合作用增加心血管疾病和糖

13、尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在發(fā)現(xiàn)一種危險(xiǎn)因素后要主動(dòng)尋找其他危險(xiǎn)因素，一并予以干預(yù)MS并非單一因素所致的，界限清楚的疾病單元,18,目錄,19,判斷是否存在胰島素抵抗,病史與體格檢查肥胖，尤其是中心性肥胖和IR有關(guān)超重或肥胖： BMI≥25Kg/㎡中心性腹部脂肪是IR更強(qiáng)大的決定因素腰臀比（WHR）：能夠反映局部體脂，是判斷臨床類(lèi)型的重要指標(biāo) WHR 白種人男性大于1，女性大于0.85被定義為腹部脂肪堆積。亞洲人男性為0.95，女

14、性為0.8胰島素治療反應(yīng)內(nèi)源性或外源性胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低實(shí)驗(yàn)室檢查,20,臨床評(píng)估,有 T2DM、HBP或者心梗的家族史 2分WHR>0.85 1分BP>140/90 1分TG>1.9 1分尿酸 >386.8 1分脂肪肝 1分≥ 3分可能有抵抗≥ 3分+IGT、T2DM

15、或者FING≥ 15ui/ml 肯定有抵抗,21,胰島素敏感性的實(shí)驗(yàn)室檢查,復(fù)雜方法正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)（Clamp）：金標(biāo)準(zhǔn)微小模型（Minimal Model）胰島素抑制試驗(yàn) 簡(jiǎn)便方法空腹胰島素空腹血糖(FPG)/空腹胰島素(FINS)比值 ：比值<6提示IR，比值<6提示IR，不適用于糖尿病人群穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）空腹胰島素敏感性指數(shù),22,Bergman RN, et al. Eur J Clin

16、Invest 2002; 32 (Suppl. 3):35–45.Matthews DR, et al. Diabetologia 1985; 28:412–419.,復(fù)雜方法,,23,1.正常血糖胰島素鉗夾技術(shù),正常血糖胰島素鉗夾試驗(yàn)多數(shù)作者公認(rèn)是目前最好的方 法(由DeFronzo等1979年改良)這是目前世界上公認(rèn)的測(cè)定機(jī)體胰島素抵抗的“金標(biāo)準(zhǔn)”胰島素抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1999年WHO提出：由高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)測(cè)定的

17、個(gè)體葡萄糖利用率低于所處背景人群的下1/4位點(diǎn)，可診斷為胰島素抵抗 原理血胰島素濃度在50μU/ml以上時(shí)能抑制90%的肝臟內(nèi)源性葡萄糖生成此時(shí)血糖維持正常水平主要依賴(lài)輸入的外源性葡萄糖所輸外源性葡萄糖的量等于機(jī)體在胰島素作用下所處理的葡萄糖根據(jù)輸入葡萄糖的量和血胰島素比值，可以間接了解機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,24,1.正常血糖胰島素鉗夾技術(shù):基本方法,靜脈輸入外源胰島素后引起急性高胰島素血癥胰島素開(kāi)始輸注速度為127.6μU

18、/ml/min10分鐘后輸注速度減為40 μU/ml/min ，維持此速度主實(shí)驗(yàn)結(jié)束胰島素輸入20分鐘后，血胰島素濃度從14μU/ml升到105±5μU/ml，達(dá)到穩(wěn)態(tài)胰島素輸入４分鐘開(kāi)始輸入葡萄糖每５分鐘監(jiān)測(cè)血糖一次，并調(diào)整葡萄糖的輸入速度，將血糖維持在正?？崭顾揭苑乐拱l(fā)生低血糖,25,1.正常血糖胰島素鉗夾技術(shù):評(píng)價(jià),優(yōu)點(diǎn)同時(shí)輸入外源胰島素及葡萄糖的方法避免了“內(nèi)源性胰島素缺乏”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(

19、如在胰島素耐量試驗(yàn)中)對(duì)胰島素敏感性測(cè)定的影響，成為在糖耐量正常、糖耐量低減及糖尿病人群均可信賴(lài)的技術(shù)缺點(diǎn)在臨床進(jìn)行較為麻煩、費(fèi)時(shí)，要求在靜脈輸注葡萄糖的同時(shí)持續(xù)輸注胰島素保持血漿葡萄糖水平穩(wěn)定。十分昂貴如果為節(jié)省時(shí)間和經(jīng)費(fèi)而延長(zhǎng)血糖測(cè)定間隔時(shí)間，其研究結(jié)果的可靠性會(huì)大受影響需要熟練的技術(shù)人員和較昂貴的設(shè)備,26,2.微小模型(Minimal Model),這是另一較為公認(rèn)的胰島素敏感性測(cè)定方法根據(jù)機(jī)體對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性，根據(jù)

20、血糖和胰島素的動(dòng)態(tài)改變，應(yīng)用微機(jī)計(jì)算胰島素敏感性和葡萄糖效應(yīng) 標(biāo)準(zhǔn)方法需要取血32次，將血糖值輸入計(jì)算機(jī)數(shù)學(xué)模型中進(jìn)行計(jì)算 這種方法在科研中應(yīng)用較胰島素鉗夾技術(shù)更為廣泛,27,Bergman RN, et al. Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl. 3):35–45.,2.微小模型法的缺點(diǎn),主要缺點(diǎn)是取血次數(shù)太多，且測(cè)定的胰島素敏感性受胰島素缺乏(即β細(xì)胞功能衰竭)的影響與任何涉及靜脈葡萄糖耐量

21、的胰島素敏感性測(cè)定法一樣，Minimal model需有足夠的內(nèi)源性胰島素才能正確評(píng)價(jià)胰島素敏感性(SI) 其他缺點(diǎn)相對(duì)較簡(jiǎn)單但仍很復(fù)雜，有時(shí)可致低血糖反應(yīng)也影響試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)要求胰島素反應(yīng)在基礎(chǔ)水平上逐步上升，對(duì)嚴(yán)重ＩＲ病人胰島素反應(yīng)不良者則無(wú)法估計(jì)胰島素敏感性本方法是經(jīng)驗(yàn)估計(jì)法，從生理學(xué)觀點(diǎn)這種推算過(guò)于簡(jiǎn)單化，有許多地方解釋不通，也容易發(fā)生估計(jì)偏倚(bias)各家報(bào)導(dǎo)變異系數(shù)在15~28%,28,Bergman RN, et

22、al. Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl. 3):35–45.,3. 胰島素抑制試驗(yàn),最初由shen和Reaven1970年提出，經(jīng)多次改良而成，是一種反鉗夾試驗(yàn) 靜脈持續(xù)輸人生長(zhǎng)抑素(Somatostatin 250μg/H)抑制內(nèi)生胰島素分泌，同時(shí)輸入固定劑量的胰島素和葡萄糖（允許血糖濃度波動(dòng)），在穩(wěn)定狀態(tài)血糖越高表明高對(duì)胰島素的敏感性越差 本試驗(yàn)血糖可能不易達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)糖尿病人在血糖達(dá)到穩(wěn)定

23、狀態(tài)時(shí)血糖濃度可能已超出腎閾出現(xiàn)尿糖血糖過(guò)高還可刺激內(nèi)生胰島素釋放對(duì)胰島素敏感者可能出現(xiàn)低血糖反應(yīng)生長(zhǎng)抑素除抑制內(nèi)生胰素外可能還會(huì)抑制其它激素，如胃腸道激素和垂體，都要影響血糖濃度與正常血糖胰島素鉗夾試驗(yàn)不同，本試驗(yàn)的血糖濃度是波動(dòng)的，可高可低,29,簡(jiǎn)單方法,,30,1.空腹胰島素濃度,血胰島素濃度越高，IR越重，例如空腹胰島素水平高于50mIU/L餐后水平高于200-500mIU/L時(shí)（正常值2~20mIU/L，各實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)

24、不一） 在非糖尿病人群空腹血胰島素是很好的胰島素抵抗指數(shù)，它與Clamp測(cè)定M值密切相關(guān)，相關(guān)系數(shù)0.7～0.8，曾應(yīng)用于國(guó)外許多著名的研究，為學(xué)者們廣泛接受而在糖尿病人群，因有胰島素分泌缺乏，此時(shí)降低了的空腹血胰島素水平已不再能代表機(jī)體的胰島素抵抗情況。,31,潘長(zhǎng)玉主譯. Josilin’s糖尿病學(xué).第14版.,2. 空腹血糖(FPG)/空腹胰島素(FINS)比值,濃度依賴(lài)于肝葡萄糖釋放率，而后者又受胰島素濃度調(diào)節(jié)，故可認(rèn)為空腹

25、血糖/空腹胰島素比值可作為最簡(jiǎn)單的胰島素抵抗指標(biāo)FPG(mg/dl)/FINS(μU/ml)值低于6是肥胖、糖耐量低減和胰島素抵抗綜合癥的特征 使用限制有：不能用于β細(xì)胞胰島素分泌功能有缺陷的病例如糖尿病患者，即使是在非糖尿病人群中，使用這一“比值”來(lái)判定胰島素敏感性在很多情況下會(huì)作出錯(cuò)誤的判斷例如：FPG/FINS=120/20、60/10的個(gè)體胰島素敏感性，比值所判定的這二個(gè)個(gè)體的胰島素敏感性相等，實(shí)際有較大差別表明它不

26、是一個(gè)可靠的評(píng)定機(jī)體胰島素敏感性的指數(shù)，國(guó)外文獻(xiàn)中近年也不再用這一指數(shù),32,3.穩(wěn)態(tài)模型（Homeostasis Model Assessment,HOMA）,HOMA 模型Homa IR=FPG (mmol/L) ×FINS （uU/mL） /22.5（ Fins：空腹血漿胰島素；FPG：空腹血漿葡萄糖）HOMA IS=20×FINS/(FPG-3.5) 平均HOMA-IR在正常人中為2.1～2.7；在

27、IGT中為4.3～5.2；在2型糖尿病人中為8.3～9.5,33,HE Lebovitz. Clinician’s Manual on Insulin Resistance. Published by 2002 Science Press Ltd. http://current-science-group.com/,3.穩(wěn)態(tài)模型——評(píng)價(jià),胰島素敏感性(IS)指數(shù)因僅涉及空腹?fàn)顟B(tài)下血糖和胰島素值，操作簡(jiǎn)單、價(jià)格便宜對(duì)患者幾乎無(wú)損傷而受廣

28、泛歡迎 不推薦臨床個(gè)體胰島素敏感性評(píng)價(jià)，可用于群體。HOMA模型是基于血糖和胰島素在不同器官(包括胰腺、肝和周?chē)M織)的相互影響而建立的數(shù)學(xué)模型，該模型僅用空腹血糖和胰島素值就能評(píng)估機(jī)體的胰島素抵抗(HOMA IR)和β細(xì)胞功能(HOMA IS) 由于最初報(bào)告的某些缺陷，這兩個(gè)指數(shù)一度被冷落，未能在許多研究中應(yīng)用，近年經(jīng)過(guò)改良被廣泛用于臨床和研究中,34,HOMA IR 與空腹胰島素敏感性指數(shù),公式內(nèi)容一致均為非正態(tài)分布，計(jì)算

29、時(shí)取其自然對(duì)數(shù)提出時(shí)間基本一致統(tǒng)計(jì)分析中這兩種公式顯然會(huì)得出十分相似的結(jié)果,35,4.空腹胰島素敏感性指數(shù),系李光偉教授與美國(guó)NIH的糖尿病流行病學(xué)家Bennett共同提出國(guó)內(nèi)外也稱(chēng) 李光偉指數(shù)空腹胰島素敏感性指數(shù)(Fasting Insulin Resistance Index, FIRI) FIRI＝1/[FPG(mmol/L)×FIN(min/L)]，為非正態(tài)分布，計(jì)算時(shí)取其自然對(duì)數(shù)，即胰島素敏感指數(shù)ISI，

30、ISI=ln〔1/（Fins×FPG）〕，與經(jīng)典鉗夾法比較有較好的相關(guān)性，能反映個(gè)體對(duì)胰島素介導(dǎo)糖代謝的敏感性，是群體研究中較為實(shí)用有效的指標(biāo)。,36,Matthews DR , et al . Homeostasis model assessment : insulin resistance and beta-cell funcation from fasting plasma glucose and insulin con

31、centrations in man. Diabetologia , 1985; 28 : 412-419.,胰島素抵抗評(píng)估的應(yīng)用,許多醫(yī)生渴望找到一種測(cè)定方法能用于臨床評(píng)估每個(gè)糖尿病人胰島素抵抗程度 ?，F(xiàn)今醫(yī)療技術(shù)水平條件，在臨床工作中對(duì)個(gè)體的胰島素抵抗作定量判定不太可能，也不必要 。復(fù)雜的胰島素敏感性測(cè)定方法，如正糖鉗夾技術(shù)及微小模型計(jì)算公式，因昂貴費(fèi)時(shí)不可能常規(guī)用于臨床在胰島素測(cè)定法尚未標(biāo)準(zhǔn)化的今天，由于胰島素測(cè)定的不可比性

32、，使各種含有胰島素的計(jì)算公式不能用于臨床診斷,37,臨床推薦,一般使用方法穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）等胰島素敏感指數(shù)空腹胰島素敏感性指數(shù)但是對(duì)個(gè)體，數(shù)字有時(shí)并不代表嚴(yán)重性計(jì)算結(jié)果需要結(jié)合臨床實(shí)際情況分析,38,目錄,39,胰島素抵抗與β細(xì)胞功能異常是2型糖尿病的核心缺陷,40,Rhodes CJ & White MF. Eur J Clin Invest 2002; 32 (Suppl. 3):3–13.,進(jìn)展到2型糖尿

33、病的個(gè)體超過(guò)80%都存在胰島素抵抗。,41,Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975–980.,胰島素抵抗貫穿于2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的全程,IGT = impaired glucose toleranceBergenstal RM. In: Int. Textbook of Diabetes Mellitus, third edition: John Wiley & Sons;

34、2004: p995―1015.,胰島素抵抗與糖尿病的不同階段,糖尿病早期胰島素抵抗不是在診斷糖尿病時(shí)出現(xiàn)的，而是在糖尿病沒(méi)有發(fā)生前就已經(jīng)存在，以后逐漸加重糖尿病早、中期為克服胰島素抵抗,胰島β細(xì)胞往往代償性地分泌過(guò)多的胰島素，產(chǎn)生高胰島素血癥及相關(guān)的一系列變化糖尿病晚期胰島β細(xì)胞嚴(yán)重衰竭，胰島素分泌明顯不足,血糖異常升高,并發(fā)癥惡化 。此時(shí)糖尿病人采用改善胰島素抵抗措施，可以減少體外注射胰島素用量的20％—30％。因?yàn)橐葝u

35、素抵抗在糖尿病發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程中是一直存在,43,針對(duì)胰島素抵抗的病因進(jìn)行治療,胰島素抵抗的病因及發(fā)病機(jī)制可分為遺傳及環(huán)境兩大類(lèi)遺傳因素：已存在的個(gè)體現(xiàn)在無(wú)法改變其遺傳背景，下代因素中，需要考慮與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的各個(gè)環(huán)節(jié)、調(diào)控糖脂代謝的基因多態(tài)性、突變有關(guān)目前普遍認(rèn)為普通2型糖尿病及代謝綜合征中的胰島索抵抗極可能是多種基因細(xì)微變化疊加效應(yīng)的后果。環(huán)境因素主要為攝食過(guò)多，尤其脂肪過(guò)多，體力勞動(dòng)過(guò)少所引起的一系列代謝變化及一些細(xì)

36、胞因子的表達(dá)增加就未發(fā)糖尿病的人而言，如能做到飲食生活理想化，胰島素抵抗將得到改善，甚至消失。,44,超重或肥胖是胰島素抵抗的強(qiáng)大決定因素,45,2010年ADA糖尿病診療指南.Diabetes care 2010, 33, supl.,藥物 VS. 生活方式,生活方式科學(xué)安排飲食合理運(yùn)動(dòng)，以消耗體內(nèi)儲(chǔ)存的脂肪及熱量，促進(jìn)血液循環(huán)，降低血中膽固醇及甘油三酯，改善胰島素的敏感性。藥物二甲雙胍噻唑烷二酮類(lèi),BOTH,超出機(jī)體需要

37、的飲食，長(zhǎng)久必導(dǎo)致胰島素抵抗,47,控制飲食是基本,飲食控制也是治療胰島素抵抗的基本、也是首要因素胰島素抵抗病人的飲食，就是糖尿病飲食普通糖尿病病人的飲食是健康飲食，是滿足基本和一般社會(huì)活動(dòng)需要的,48,單純飲食控制難以實(shí)現(xiàn)目標(biāo),49,運(yùn)動(dòng)可改善胰島素抵抗,運(yùn)動(dòng)與胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素抵抗原因的另一主要因素是體力消耗相對(duì)熱卡攝入過(guò)少，胰島素抵抗的治療自然要考慮到在飲食控制的配合下，循序漸進(jìn)，到有規(guī)律定量運(yùn)動(dòng)注意運(yùn)動(dòng)量的保持和飲食

38、、身體 健康狀態(tài)相匹配，并注意安全運(yùn)動(dòng)對(duì)胰島素抵抗的作用增加肌細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)量，提高胰島素與受體的結(jié)合力通過(guò)增加GLUT-4基因轉(zhuǎn)錄的過(guò)程，增加肌細(xì)胞GLUT-4含量提高肌細(xì)胞內(nèi)糖原合成酶和氧化代謝酶的活性，使肌糖原的貯存能力和氧化代謝能力增強(qiáng),50,但是……,51,醫(yī)生說(shuō)：減肥和運(yùn)動(dòng)太辛苦了。而且，我沒(méi)有時(shí)間做運(yùn)動(dòng)。,在胰島素治療中，加用改善胰島素抵抗的口服藥可改善代謝控制，降低副作用,52,Adapted from

39、 Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213–226.,雙胍類(lèi),二甲雙胍增加肝臟胰島素敏感性10-30%二甲雙胍增加骨骼肌胰島素敏感性2-40%,53,TZD類(lèi),與胰島素合用，可以使胰島素用量減少30%羅格列酮與吡格列酮羅格列酮在心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)方面要高于吡格列酮。吡格列酮在調(diào)脂方面比羅格列酮更具優(yōu)勢(shì)。,54,高濃度胰島素制劑改善胰島素抵抗,發(fā)達(dá)國(guó)家生產(chǎn)的胰島素濃度有兩種一種是常用的1

40、00單位/毫升(U-100)另一種是500單位/毫升(U-500)，僅適用于那些因合并嚴(yán)重胰島素抵抗而需要極大量胰島素治療的少數(shù)患者U-500胰島素在2型糖尿病和嚴(yán)重胰島素抵抗的患者的優(yōu)勢(shì)有增加胰島素利用從而控制高血糖可減少注射次數(shù)，減少注射劑量從而讓患者更容易接受治療對(duì)于用在胰島素泵的患者：可減少筆芯更換和電池更換費(fèi)用,55,潘長(zhǎng)玉主譯. Josilin’s糖尿病學(xué).第14版.,下列患者可考慮使用U-500,肥胖的2型糖尿病

41、伴有嚴(yán)重的胰島素抵抗多次注射持續(xù)的胰島素泵需要大劑量胰島素的2型糖尿病術(shù)后或者移植后需大劑量糖皮質(zhì)激素治療嚴(yán)重的全身感染有胰島素作用遺傳缺陷的患者妊娠糖尿病伴嚴(yán)重的胰島素抵抗罕見(jiàn)的免疫介導(dǎo)的糖尿病,56,對(duì)于2型糖尿病何時(shí)考慮使用U-500胰島素？,U-500胰島素用于一些使用U-100胰島素皮下注射劑量非常大導(dǎo)致多次注射，每次大于100u通常每日胰島素注射劑量大于200單位的患者。對(duì)于使用U-100胰島素泵的患者

42、：基礎(chǔ)率需要大于3u/h,大約每日大于75單位基礎(chǔ)率或者每天胰島素總量超過(guò)150單位考慮使用U-500胰島素。,57,目錄,58,互動(dòng)問(wèn)題,正常人維持血糖正常每人每天需要多少胰島素20u,30u,50u,80u,100u,200u,1000u/day?糖尿病人初次胰島素治療后維持血糖正常和穩(wěn)定每人每天需要多少胰島素？胰島素治療療程應(yīng)該多長(zhǎng)？1，2，3，4，6，12，24，36年？,59,按實(shí)際體重計(jì)算胰島素初始劑量,60

43、,馬學(xué)毅主編.現(xiàn)代糖尿病診斷治療學(xué).2007年9月第1版.,個(gè)體化,胰島素抵抗時(shí)的胰島素使用劑量,正常人平均每日分泌胰島素 25-40單位 [0.3~0.5U/(kg?d) ]外源性胰島素約有70%的生物利用度每日需要超過(guò)60~100單位的胰島素就有一定程度的胰島素抵抗從臨床角度來(lái)講，胰島素需要量超過(guò)1.5~2.0 U/(kg?d) 便提示嚴(yán)重胰島素抵抗，并需要進(jìn)一步評(píng)估,61,潘長(zhǎng)玉主譯. Josilin’s糖尿病學(xué).第14版

44、.,盡信書(shū)則不如無(wú)書(shū)，臨床實(shí)踐考驗(yàn)?zāi)愕呐袛嗔?病例討論大劑量胰島素治療后血糖極高,62,病情介紹,病史：女 70歲 1.60米 95公斤診斷糖尿病三年 初診血糖19.8MMOL/L，開(kāi)始用二甲雙胍＋諾和龍心絞痛三年，近2年胰島素治療，腦血栓一年目前治療甘舒霖R早 12 午 12 甘舒霖N晚12，血糖越打越高早甘舒霖R 36 午36 甘舒霖N晚34；血糖全日在18－20mmol

45、/l會(huì)診！,63,追問(wèn)病史,上午有時(shí)全身哆嗦大汗如洗有時(shí)晚上也發(fā)生每周都有發(fā)作血糖越打越高，到底為什么？,64,回顧性分析,病程短：3年1.60米 95公斤：BMI 37.1kg/m2：肥胖推斷：胰島β細(xì)胞功能應(yīng)尚可胰島素釋放試驗(yàn)胰島素 0’ 33， 30’ 128， 60’ 186， 120’ 142,65,治療,全部停藥，血糖監(jiān)測(cè)晚餐后8.3 ，睡前 8.1，早餐前8.1 早餐南瓜粥一碗＋餃