拮抗腺苷A2a受體和MAO-B雙靶點(diǎn)的8-(取代苯乙烯甲酰氨基)苯基-黃嘌呤衍生物的設(shè)計(jì)，合成及抗PD的活性研究.pdf

1、目的：
　　 腺苷A2a受體和MAO-B雙靶點(diǎn)抑制劑在治療帕金森病(PD)方面表現(xiàn)出很大潛力。本論文根據(jù)“一藥多靶點(diǎn)設(shè)計(jì)思想”,以黃嘌呤為母核,結(jié)合具有對腺苷A2a受體和MAO-B雙靶點(diǎn)抑制活性的化合物(CSC)的構(gòu)效關(guān)系特征,設(shè)計(jì)出對MAO-B和A2aR具有雙重抑制作用的全新化合物,并對化合物進(jìn)行初步的MAO-B和A2a抑制活性測試。
　　 方法：
　　 1.本文先采用帶有不同取代的肉桂酰氯與對胺基苯甲酸或者間

2、胺基苯甲酸在二氯甲烷中進(jìn)行?；磻?yīng),得到中間體,然后用該中間體與合成的5,6-二氨基-1,3-二甲基脲嘧啶在EDAC催化下脫水形成酰胺鍵,再用氫氧化鈉在一定溫度下進(jìn)行環(huán)合,合成目標(biāo)化合物；通過IR、1H-NMR、ESI-MS對結(jié)構(gòu)進(jìn)行確認(rèn)。
　　 2.將上述合成的目標(biāo)化合物配制成一定濃度的溶液,采用熒光檢測法,測定其吸光值,測算出酶的活力。由于合成化合物對離體腦組織中MAO活性具有不同程度的抑制作用,通過測定MAO活性,可以間接

3、判斷合成的化合物對MAO-B活性抑制能力。
　　 3.采用放射性配體-A2a受體競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn),測試化合物對A2a受體的體外拮抗作用。
　　 結(jié)果：
　　 1.合成了14個未見文獻(xiàn)報(bào)道的化合物。目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過IR、1H-NMR、ESI-MS確認(rèn)。
　　 2.化合物進(jìn)行體外MAO-B抑制活性測試結(jié)果顯示:合成的目標(biāo)化合物均對MAO-B均有一定的抑制作用,化合物XD4b、XDSb、XD6a、XD6c、X

4、D7a、XD7c對MAO-B表現(xiàn)出較好的選擇性；其中XD6a(20.2％)、XD6c(30.9％)、XDTa(25.5％)、XD7c(32.6％)均達(dá)到了20％以上,以XD6e、XD7c較高。在合成的兩個系列中,對MAO-B的抑制率,(E)-8-[3-(取代苯乙烯酰氨基)苯基]-1,3-二甲基黃嘌呤系列可能優(yōu)于(E)-8-[4-(取代苯乙烯酰氨基)苯基]-1,3-二甲基黃嘌呤系列；黃嘌呤7-位甲基化對MAO-B抑制活性影響不大。

5、　　 3.體外放射性配體-A2a受體競爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明:化合物XD4a、XD6a、XD6c、XD7a、XD7d能與[3H]SCH58261競爭性結(jié)合正常大鼠腦組織A2a受體,XD6a和XD6c對A2a受體有較好的親和力,而且化合物XD6a、XD6c呈濃度依賴性抑制了[2H]SCH58261與大鼠腦組織A2a受體的結(jié)合,可以得出目標(biāo)化合物XD4a、XD6a、XD6c、XD7a、XD7d能對A2a受體產(chǎn)生拮抗作用,而化合物XD6a、XD6c

6、、XD7a、XD7d均為苯環(huán)間位酰胺鍵系列化合物,只有化合物XD4a屬于苯環(huán)對位酰胺鍵系列,表明(E)-8-[3-(取代苯乙烯甲酰氨基)苯基]-1,3-二甲基黃嘌呤系列可能優(yōu)于(E)-8-[4-(取代苯乙烯甲酰氨基)苯基]-1,3-二甲基黃嘌呤系列,采用間位的酰胺鍵對A2a的拮抗活性影響較大。
　　 結(jié)論：
　　 1.合成的兩個系列的黃嘌呤衍生物為新化合物,結(jié)構(gòu)均經(jīng)過IR、1H-NMR、ESI-MS確認(rèn)。
　　

7、2.合成的化合物對MAO-B均有一定的抑制作用,其中XD6a(20.2％)、XD6c(30.9％)、XD7a(25.5％)、XD7c(32.6％)對MAO-B的抑制率均在20％以上,黃嘌呤8-位采用間位酰胺鍵苯環(huán)取代較對位酰胺鍵苯環(huán)取代有優(yōu)勢；黃嘌呤7-位甲基化對MAO-B抑制活性影響不大。
　　 3.化合物XD4a、XD6a、XD6c、XD7a和XD7d能與A2a受體產(chǎn)生競爭性結(jié)合,化合物XD6a和XD6c對A2a受體有較好的

8、親和力,而且化合物XD6a、XD6c呈濃度依賴性抑制了[2H]SCH58261與大鼠腦組織A2a受體的結(jié)合,提示(E)-8-[3-(取代苯乙烯甲酰氨基)苯基]-1,3-二甲基黃嘌呤系列可能優(yōu)于(E)-8-[4-(取代苯乙烯甲酰氨基)苯基]-1,3-二甲基黃嘌呤系列,說明采用間位的酰胺鍵對A2a的拮抗活性影響較大。
　　 4.綜合MAO-B抑制活性和A2a拮抗活性測試結(jié)果,可以得出(E)-8-[3-(苯乙烯甲酰氨基)苯基]-1,3