BET-HDAC雙靶點的BI2536衍生物的設計，合成及活性研究.pdf

1、組蛋白的翻譯后修飾(PTMs)在基因表達中至關重要，主要是通過影響DNA鍵合、蛋白質(zhì)間相互作用來調(diào)節(jié)一系列的細胞生理過程。組蛋白乙?；惓绊懠毎只凹毎蛲觯M而導致惡性腫瘤。溴結構域蛋白（Bromodomain，BRD）和組蛋白去乙?；?Histone deacetylases，HDAC)作為調(diào)控組蛋白乙酰化的關鍵蛋白已成為表觀遺傳領域重要的抗癌靶標。
　　BRD是一類能夠特異性識別組蛋白乙?；嚢彼?Acetylate

2、d lysine，KAc)的蛋白結構域。其中溴結構域和超末端結構蛋白(Bromodomain and extraterminal domain,BET)在抗腫瘤、抗感染、抗病毒等方面具有重要價值，日益受到制藥公司和科研機構的高度關注。對組蛋白而言，去乙?；鸵阴；钠胶馐峭ㄟ^組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)和乙?；D移酶(histone acetylase，HAT)來調(diào)控的。在癌癥中，HDAC的失調(diào)會

3、導致促生長基因轉錄的上調(diào)、抑癌基因的下調(diào)，同時還導致微核糖核酸活性的反常，這些發(fā)現(xiàn)成功地促進了HDAC抑制劑在抗腫瘤方面的臨床應用。
　　惡性腫瘤是多基因相關的高度復雜疾病，單靶向藥物不能完全殺滅腫瘤細胞而且容易產(chǎn)生耐藥性，因此研究雙靶點抗腫瘤藥物具有較大的臨床應用價值和科學意義。
　　本文著重論述了BRD蛋白及抑制劑的研究進展以及HDAC及其抑制劑的研究進展?？偨Y了不同類型的BRD、HDAC抑制劑的構效關系。應用藥效團拼接

4、等新藥設計原理，設計并合成了BET/HDAC雙靶點抑制劑，論文主要包括以下內(nèi)容:
　　1、設計BET/HDAC抑制劑，并利用glide docking程序進行了模擬驗證。
　　2、先導化合物BRD4抑制劑BI-2536合成。結構經(jīng)1H NMR、13C NMR、MS確證。
　　3、BET/HDAC雙靶點的BI-2536衍生物BI-a、BI-b、BI-c的合成。結構均經(jīng)1H NMR、13C NMR、MS確證。
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