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1、組蛋白的翻譯后修飾(PTMs)在基因表達(dá)中至關(guān)重要,主要是通過(guò)影響DNA鍵合、蛋白質(zhì)間相互作用來(lái)調(diào)節(jié)一系列的細(xì)胞生理過(guò)程。組蛋白乙酰化異常會(huì)影響細(xì)胞分化及細(xì)胞凋亡,進(jìn)而導(dǎo)致惡性腫瘤。溴結(jié)構(gòu)域蛋白(Bromodomain,BRD)和組蛋白去乙?;?Histone deacetylases,HDAC)作為調(diào)控組蛋白乙?;年P(guān)鍵蛋白已成為表觀遺傳領(lǐng)域重要的抗癌靶標(biāo)。
BRD是一類能夠特異性識(shí)別組蛋白乙?;嚢彼?Acetylate
2、d lysine,KAc)的蛋白結(jié)構(gòu)域。其中溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)蛋白(Bromodomain and extraterminal domain,BET)在抗腫瘤、抗感染、抗病毒等方面具有重要價(jià)值,日益受到制藥公司和科研機(jī)構(gòu)的高度關(guān)注。對(duì)組蛋白而言,去乙?;鸵阴;钠胶馐峭ㄟ^(guò)組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)和乙?;D(zhuǎn)移酶(histone acetylase,HAT)來(lái)調(diào)控的。在癌癥中,HDAC的失調(diào)會(huì)
3、導(dǎo)致促生長(zhǎng)基因轉(zhuǎn)錄的上調(diào)、抑癌基因的下調(diào),同時(shí)還導(dǎo)致微核糖核酸活性的反常,這些發(fā)現(xiàn)成功地促進(jìn)了HDAC抑制劑在抗腫瘤方面的臨床應(yīng)用。
惡性腫瘤是多基因相關(guān)的高度復(fù)雜疾病,單靶向藥物不能完全殺滅腫瘤細(xì)胞而且容易產(chǎn)生耐藥性,因此研究雙靶點(diǎn)抗腫瘤藥物具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值和科學(xué)意義。
本文著重論述了BRD蛋白及抑制劑的研究進(jìn)展以及HDAC及其抑制劑的研究進(jìn)展。總結(jié)了不同類型的BRD、HDAC抑制劑的構(gòu)效關(guān)系。應(yīng)用藥效團(tuán)拼接
4、等新藥設(shè)計(jì)原理,設(shè)計(jì)并合成了BET/HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑,論文主要包括以下內(nèi)容:
1、設(shè)計(jì)BET/HDAC抑制劑,并利用glide docking程序進(jìn)行了模擬驗(yàn)證。
2、先導(dǎo)化合物BRD4抑制劑BI-2536合成。結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、MS確證。
3、BET/HDAC雙靶點(diǎn)的BI-2536衍生物BI-a、BI-b、BI-c的合成。結(jié)構(gòu)均經(jīng)1H NMR、13C NMR、MS確證。
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