大劑量rmhTNF治療惡性心包積液或惡性胸腔積液的臨床研究.pdf

1、背景與目的： 惡性心包積液(malignant pericardial efusions，MPcE)是晚期癌癥患者常見的并發(fā)癥。絕大多數(shù)惡性心包積液是轉移瘤所至，有癥狀的心包積液常是臨終前的表現(xiàn)，早期診斷和治療可明顯改善癥狀并提高患者的生存質(zhì)量。對于其治療，外科方法包括經(jīng)皮心包穿刺放液或置管引流術、心包硬化劑、心包開窗引流、心包切除術、開胸或電視鏡下心包切開術；而內(nèi)科治療方法包括全身化療、腔內(nèi)藥物灌注治療。對于轉移性惡性心包積液

2、的治療方法目前國際上尚無統(tǒng)一標準，但均強調(diào)術式選擇應遵循個體化原則。 隨著惡性腫瘤發(fā)病的增加，臨床上惡性胸腔積液(malignant pleural efusions，MPE)的患者也相應增加，且顯現(xiàn)出低齡化的趨勢。因此，治療惡性胸水的主要目的在于姑息緩解患者胸悶、呼吸困難等癥狀，減輕患者的痛苦，提高患者生存質(zhì)量，并延長生命。目前國內(nèi)外治療MPE外科方法有：治療性胸腔穿刺、胸膜固定術、循環(huán)胸腔熱灌注、胸腹腔分流、胸膜切除術、電視

3、胸腔鏡手術等；而內(nèi)科治療方法則包括：全身化療、局部腔內(nèi)藥物灌注；某些對放療敏感的腫瘤可行預防性放射治療。以上眾多的治療方法大多各有一定的療效及副作用，適用于臨床的不同階段，只有根據(jù)不同的疾病階段選擇適當?shù)闹委熓侄?，才能提高控制胸水的有效率，并且有望延長患者生存期。 在眾多的抗腫瘤藥物中，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)是迄今所發(fā)現(xiàn)的直接殺傷腫瘤細胞作用最強的生物活性因子，且被廣泛應用于各種腫瘤的

4、治療中。TNF有TNF-α和TNF-β，目前研究最多的是TNF-α。人腫瘤壞死因子-α(hTNF-α)具有廣泛的生物學活性，其中抗腫瘤是其最主要的作用。然而，天然TNF-α全身用藥的不良反應嚴重，對心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等均有嚴重的損害，正是這些毒副作用限制了其臨床應用。 因此，從20世紀90年代開始，國內(nèi)外十分重視突變型。TNF-α的研究，以提高療效和降低毒性。第四軍醫(yī)大學應用生物蛋白質(zhì)工程技術對天

5、然TNF-α進行基因重組及結構改造，制成高活性、低毒性的基因工程衍生物一重組改構人腫瘤壞死因子(rmhTNF)，減少了天然TNF-α的毒性，大大地發(fā)展了臨床適應癥。2003年8月，全世界第一個應用于全身的rmhTNF被批準應用于臨床，500萬IU肌注治療非小細胞肺癌(NSCLC)。我們在臨床應用中發(fā)現(xiàn)，rmhTNF僅有注射部位疼痛及發(fā)熱癥狀，偶見胃腸道反應，無骨髓抑制。如在應用前給予患者解熱止痛藥，此種反應可能得到防止或減輕。由于天然T

6、NF-α半衰期僅為10～15min，又無對腫瘤組織特異性親和力，靜脈注射很難在腫瘤局部達到高濃度。為此，為了增加TNF-α在腫瘤組織中的濃度，提高療效，近年來人們嘗試了腫瘤局部或腔內(nèi)注射天然TNF-α的方式，有效率大大提高而毒副反應未見增加。同時，重組改構后的rmhTNF與天然TNF-α可能作用機制無變化，具有相同的抗腫瘤作用，同時rmhTNF具有高效低毒的特點。分析rmhTNF主要機理是由于其對原癌基因表達是直接細胞毒作用和直接抑制作

7、用，至腫瘤細胞出血壞死，惡性液體不再產(chǎn)生；高濃度rmhTNF促炎反應更強，至使纖維蛋白沉積，促進腫瘤組織壞死及纖維化，控制惡性液體；rmhTNF超過一定濃度時，具有明顯的抗腫瘤新生血管的作用。據(jù)此，我們推測，重組改構后應用于全身的rmhTNF可以用于局部腔內(nèi)灌注，即用于惡性心包積液或惡性胸腔積液中，且適當加大局部用藥劑量會增加局部藥物濃度，可能會增加療效。如推測成立，臨床應用rmhTNF將會有一個新的適應癥，并為有效的控制惡性心包積液或

8、惡性胸腔積液開辟一條新的用藥方法。為了驗證我們的設想并了解其局部大劑量用藥的毒副反應，經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會討論通過后，我們設計了如下臨床研究進行進一步探討。 方法： (一)一般資料 選取經(jīng)病理和/或細胞學確診的惡性心包積液56例患者按隨機法將患者分為A、B兩組(每組28例病例)。惡性胸腔積液共64例患者按隨機法分為C、D兩組(每組32例病例)。向其監(jiān)護人及本人告知實驗內(nèi)容、可能的受益及潛在的風險，并簽署知情同意書以

9、明確系自愿接受臨床試驗，將該患者納入為受試對象?；颊叻謩e于心包腔或胸腔內(nèi)置管灌注rmhTNF1．500萬IU(大劑量A、C組)、rmhTNF500萬IU(常規(guī)劑量B、D組)。每周2次，連續(xù)治療4次。 (二)評測方法 治療前后采用B超、CT對患者進行評測，測量心包或胸腔積液量的多少，并評測可供臨床觀察的可測量的原發(fā)病灶，所有病例均記錄治療前后的生命體征、臨床癥狀、karnofsky performance status(K

10、PS)評分，及治療后生活質(zhì)量和并發(fā)癥情況。治療結束1個月后，按WHO標準評價其療效和毒副反應。 (三)對研究中得到的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，分別觀察各組內(nèi)治療后患者的近期療效、遠期療效、生活質(zhì)量改善情況及并發(fā)癥的發(fā)生率等等，然后在兩組間對比，得出結論。 結果： (一)療效評估 1．惡性心包積液：56例入選病例總有效率73．2％，其中A組有效率92．8％(26/28例)；B組有效率53．5％(15/28例)。兩

11、組數(shù)據(jù)比較，差異顯著(P<0．05)。 2、惡性胸腔積液：64例入選病例總有效率73．4％，其中C組有效率90．6％(29/32例)；D組有效率56．2％(18/32例)。兩組數(shù)據(jù)比較，差異顯著(P<0．05)。 (二)治療后并發(fā)癥評價 1．惡性心包積液：A、B兩組1～2天出現(xiàn)發(fā)熱分別為67．8％(19/28例)、60．7％(17/28例)，組間比較差異不顯著(P=0．781)；局部疼痛分別為42．8％(12/2

12、8例)、39．2％(11/28例)，組間比較差異不顯著(P=1.00)；兩組出現(xiàn)輕中度惡心、嘔吐反應分別為10．7％(3/28例)、7．1％(2/28例)，組間比較差異不顯著(P=1．00)。兩組均無血液學毒性反應，無明顯心、肝、腎功能損害。 2、惡性胸腔積液：C、D兩組1～2天出現(xiàn)寒戰(zhàn)發(fā)熱分別為68．7％(22/32例)、71．8％(23/32例)，組間比較差異不顯著(P=1．00)；兩組胸部疼痛分別為43．7％(14/32例

13、)、43．7％(14/32例)，組間比較差異不顯著(P=1．00)；兩組胃腸道反應(惡心或嘔吐)分別為12．5％(4/32例)、15．6％(5/32例)，組間比較差異不顯著(P=1．00)。兩組均無明顯心、肝、腎功能損害：未見明顯骨髓抑制，無明顯心、肝、腎功能損害。 (三)治療后生活質(zhì)量評價 惡性心包積液或惡性胸腔積液患者經(jīng)過置管灌注rmhTNF治療后，不論劑量大小，大部分患者的生活質(zhì)量都有不同程度的改善：精神好轉、食欲

14、增加、體力增加、對治療態(tài)度改善、睡眠增多、KPS評分提高。 1．惡性心包積液：A組治療后KPS評分提高10分的有26例(92．8％)；B組治療后KPS評分提高10分的有18例(64．2％)。組間比較差異顯著(P<0．05)。 2、惡性胸腔積液：C組治療后KPS評分提高10分的有30例(93．7％)；D組治療后KPS評分提高10分的有21例(65．6％)。組間比較差異顯著(P<0．05)。 結論： 1、rm

15、hTNF可局部使用治療惡性心包積液或惡性胸腔積液，臨床療效顯著；這與其直接殺傷腫瘤細胞、誘導腫瘤凋亡及抗腫瘤新生血管等機理有關。 2、與常規(guī)劑量500萬IU比較，心包腔或胸腔內(nèi)局部使用3倍常規(guī)劑量的rmhTNF1500萬IU，療效明顯提高，而毒副反應增加不明顯。推測這是局部大劑量用藥后，其直接摧毀腫瘤周圍的血管上皮組織，使瘤體充分暴露，腫瘤細胞周圍的藥物濃度增加而增強其抗腫瘤能力：同時因局部用藥不直接經(jīng)過全身血液循環(huán)，血漿中rm