經(jīng)驗(yàn)似然方法及基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用.pdf

1、研究背景： 經(jīng)驗(yàn)似然是近幾年興起的一種非參數(shù)統(tǒng)計(jì)推斷方法，由于其對(duì)模型假設(shè)條件較少，而且在許多方面有著參數(shù)似然的性質(zhì)，因而在統(tǒng)計(jì)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。然而，該方法在數(shù)據(jù)分布擬合效果并不明確，而且計(jì)算過(guò)程尚有不足之處，我們?cè)谶@方面進(jìn)行了探討。此外，我們研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的核平滑半?yún)?shù)模型，當(dāng)固定設(shè)計(jì)矩陣維數(shù)超過(guò)2時(shí)會(huì)出現(xiàn)不可逆的情況，這會(huì)導(dǎo)致估計(jì)的不唯一，而經(jīng)驗(yàn)似然對(duì)回歸模型的誤差變異的適應(yīng)性提示我們可以引入經(jīng)驗(yàn)似然

2、估計(jì)來(lái)規(guī)避該問(wèn)題。 隨著B(niǎo)ayesian方法的計(jì)算技術(shù)的不斷改進(jìn)，其應(yīng)用日益廣泛，從經(jīng)驗(yàn)似然多方面與參數(shù)似然相似的性質(zhì)促使我們將經(jīng)驗(yàn)似然納入Bayesian分析框架中，這方面的研究可以擴(kuò)展經(jīng)驗(yàn)似然進(jìn)一步的應(yīng)用。 作為生物信息學(xué)一個(gè)重要研究方向--基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，已有眾多的模型描述其過(guò)程，特別是結(jié)構(gòu)方程的引入對(duì)參數(shù)的性質(zhì)、結(jié)果的解釋都提供了一個(gè)新的框架。然而，傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)方程對(duì)于誤差項(xiàng)的限制較為嚴(yán)格，而且如何利用已有的生物

3、學(xué)知識(shí)作為先驗(yàn)的擴(kuò)展性還不夠，而引入經(jīng)驗(yàn)似然估計(jì)模型有可能解決這些問(wèn)題。 方法：研究分三部分： ①對(duì)weibull分布的擬合，本文采用遺傳算法與經(jīng)驗(yàn)似然結(jié)合的方法，應(yīng)用于不同參數(shù)和不同樣本量的模擬數(shù)據(jù)，并比較最大似然和分位數(shù)估計(jì)：對(duì)于核平滑的半?yún)?shù)模型，我們結(jié)合嶺方法與經(jīng)驗(yàn)似然方法來(lái)估計(jì)其參數(shù)，并比較加入限制條件的最小二乘估計(jì)和經(jīng)驗(yàn)似然估計(jì)的結(jié)果。 ②首先引入Bayesian分析的“合適似然”概念，并驗(yàn)證在不同條

4、件下，經(jīng)驗(yàn)似然能夠作為Bayesian分析的“合適似然”的把握程度；接著，提出隨機(jī)游走M(jìn)etropolis算法計(jì)算經(jīng)驗(yàn)似然后驗(yàn)分布，并考察其性質(zhì)，主要對(duì)最大估計(jì)似然進(jìn)行了討論。進(jìn)一步，我們采用經(jīng)驗(yàn)似然的Bayesian分析方法研究線性回歸模型參數(shù)的估計(jì)，提出了與Metropolis結(jié)合的Gibbs算法估計(jì)后驗(yàn)分布的參數(shù)，分別對(duì)同方差和變方差的模擬數(shù)據(jù)進(jìn)行了計(jì)算。 ③利用7個(gè)時(shí)期人胎兒發(fā)育的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的10080個(gè)基因的芯片表達(dá)

5、數(shù)據(jù)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)方程模型的構(gòu)建。首先篩選大腦皮質(zhì)表達(dá)信息量最大的基因投射GO數(shù)據(jù)庫(kù)，最終確定與發(fā)育功能相關(guān)的候選基因集。接著，我們采用線性回歸模型的經(jīng)驗(yàn)似然方法對(duì)參數(shù)進(jìn)行估計(jì)，而模型結(jié)構(gòu)的確定則采用遺傳隨機(jī)算法進(jìn)行，并應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)似然相關(guān)的AIC準(zhǔn)則作為判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。此外，針對(duì)發(fā)育數(shù)據(jù)集我們先將基因表達(dá)分為平穩(wěn)表達(dá)和突然表達(dá)兩種模式，分別采用Lotka-Volterra方程和脈沖函數(shù)分別描述其相關(guān)基因的調(diào)控形式。 結(jié)果： ①對(duì)

6、于Weibull分布的數(shù)據(jù)擬合，對(duì)于大樣本模擬數(shù)據(jù)而言遺傳算法+經(jīng)驗(yàn)似然估計(jì)效果與最大似然估計(jì)相當(dāng)，但與序列二次規(guī)劃法的經(jīng)驗(yàn)似然相比對(duì)初始值要求不高；而小樣本估計(jì)效果兩方法均不算好。關(guān)于重復(fù)測(cè)量的半?yún)?shù)模型，嶺方法+經(jīng)驗(yàn)似然估計(jì)可以解決估計(jì)矩陣不可逆的問(wèn)題，其殘差平方和比其他方法小，并且非參數(shù)項(xiàng)的估計(jì)優(yōu)于其他方法。 ②經(jīng)驗(yàn)似然函數(shù)能作為Bayesian分析的似然部分與樣本量和估計(jì)參數(shù)有關(guān)系，在均數(shù)估計(jì)的情況下，樣本量越大其作為“

7、合適似然”函數(shù)的把握越大。利用這一結(jié)論，隨機(jī)游走的Metropolis算法能夠較好的模擬經(jīng)驗(yàn)似然的后驗(yàn)分布，其模擬分布的正態(tài)性得到驗(yàn)證，所得到的后驗(yàn)分布的樣本自相關(guān)性不高，并且后驗(yàn)分布的均值與最大經(jīng)驗(yàn)似然估計(jì)相當(dāng)。采用經(jīng)驗(yàn)似然的Bayesian模型的線性回歸模型參數(shù)的估計(jì)，對(duì)于同方差模擬數(shù)據(jù)Gibbs算法結(jié)果與最小二乘估計(jì)相當(dāng)，而對(duì)于變方差模擬數(shù)據(jù)經(jīng)驗(yàn)似然方法的表現(xiàn)更好些。 ③整理人胎兒發(fā)育的中樞神經(jīng)系統(tǒng)基因芯片表達(dá)數(shù)據(jù)，通過(guò)G

8、O數(shù)據(jù)庫(kù)最終篩選出30個(gè)候選基因，經(jīng)過(guò)500次循環(huán)的遺傳算法計(jì)算，獲得由9個(gè)基因組成的結(jié)構(gòu)方程調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其中基因ACTG1作為外源性變量對(duì)其他基因的表達(dá)起到了抑制作用。利用相同的候選基因集，我們構(gòu)建了Lotka-Volterra方程調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，結(jié)果提示W(wǎng)ASF1和DCX對(duì)NOS2的表達(dá)表現(xiàn)為抑制作用，DCX和PRKCB1對(duì)FHL1的表達(dá)有促進(jìn)作用。最后，我們利用聚類方法從10080個(gè)基因中篩選出2302個(gè)可能“突然表達(dá)”基因，通過(guò)脈沖函數(shù)

9、篩選出最有意義的四個(gè)基因：KIAA0332、PEG10、MYH11和FRAP1。 結(jié)論： 通過(guò)本文的研究結(jié)果，可得到如下結(jié)論： ①對(duì)于大樣本的參數(shù)模型經(jīng)驗(yàn)似然擬合效果同最大似然估計(jì)相似，而利用遺傳算法可以解決初始值的選擇問(wèn)題。而結(jié)合嶺方法的經(jīng)驗(yàn)似然方法可以能夠解決估計(jì)矩陣不可逆的問(wèn)題，并能作為核平滑半?yún)?shù)模型有效估計(jì)的方法。 ②在一定條件下，經(jīng)驗(yàn)似然可作為Bayesian分析的似然部分，而隨機(jī)游走的Met