纖維細(xì)胞生長因子-1和纖維細(xì)胞生長因子-2基因多態(tài)性與子宮內(nèi)膜異位癥及子宮腺肌病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、目的:子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,Ems,簡稱內(nèi)異癥)和子宮腺肌病(adenomyosis,簡稱腺肌病)是兩種引起育齡期婦女盆腔疼痛和不孕的婦科常見病,是由基因和環(huán)境因素相互作用所致的遺傳性疾病。人們普遍認(rèn)為內(nèi)異癥由經(jīng)血逆流引起,而腺肌病則由子宮內(nèi)膜侵入子宮肌層所致。迄今為止,兩病的發(fā)病機(jī)制均尚未完全明確。無論子宮內(nèi)膜細(xì)胞異位到子宮體以外還是子宮肌層,異位的內(nèi)膜細(xì)胞想要存活并發(fā)展為內(nèi)異癥或腺肌病,血管生成(angioge

2、nesis)是其必要條件。而纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factors,FGFs)作為一種有強(qiáng)烈促增殖和分化作用的細(xì)胞生長因子,在血管生成過程中起著重要的作用。在FGF家族中,兩個(gè)原型因子纖維細(xì)胞生長因子-1(Fibroblast growth factor-1,FGF1,acidicFGF,aFGF)和纖維細(xì)胞生長因子-2(Fibroblast growth factor-2,FGF2,basic FGF,b

3、FGF)是最早被發(fā)現(xiàn)的,也是研究最多的兩個(gè)細(xì)胞因子。存在于FGF1和FGF2基因上的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotidepolymorphisms,SNPs)可能通過影響其轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)表達(dá)從而與一些疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。我們假設(shè)FGF1和FGF2基因上的SNPs位點(diǎn)可能通過改變其蛋白的表達(dá)水平進(jìn)而影響內(nèi)異癥和腺肌病的發(fā)生發(fā)展。本研究通過病例-對(duì)照研究旨在探討FGF1基因啟動(dòng)子區(qū)-1385A/G(C/T,rs:34011)

4、和FGF2內(nèi)含子1的754C/G(rs:2922979)單核苷酸多態(tài)性與中國北方漢族婦女子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。
　　 方法:本研究采用病例.對(duì)照研究方法,以421例內(nèi)異癥患者、269例腺肌病患者和相應(yīng)的健康對(duì)照個(gè)體為研究對(duì)象,收集靜脈抗凝血各5ml,采用蛋白酶K消化-飽和氯化鈉鹽析法提取外周靜脈血白細(xì)胞DNA,采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(polymerase chain reaction-rest

5、rictionfragment length polymorphism,PCR-RFLP)方法檢測FGF1和FGF2基因多態(tài)位點(diǎn)的基因型頻率分布。
　　 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS13.0軟件包(SPSS Company,Chicago,Illinois,USA)進(jìn)行,P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病例組與對(duì)照組的年齡差異行t檢驗(yàn)。用Hardy-Weinberg平衡分析來評(píng)估對(duì)照組基因型頻率分布,P＞0.05認(rèn)為對(duì)照組可代表整體人

6、群。比較病例組與對(duì)照組中各位點(diǎn)基因型頻率的分布并進(jìn)行卡方檢驗(yàn)。兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)間的聯(lián)合分析采用行×列表x2檢驗(yàn)。以非條件Logistic回歸法計(jì)算相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度的比值比(odds ratio,OR)及95％可信區(qū)間(confidence interval,CI)。
　　 結(jié)果:
　　 1內(nèi)異癥和腺肌病組的年齡與對(duì)照組相比,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。健康對(duì)照組中FGF1和FGF2兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)基因型頻率分布均符合Hardy

7、-weinberg平衡(P＞0.05)。
　　 2 FGF1-1385A/G多態(tài)的AA、AG、GG基因型頻率在內(nèi)異癥和對(duì)照組分別為7.8％、36.3％、55.8％和10.9％、41.1％、48.O％,兩組相比無顯著差異(P＞0.05);但內(nèi)異癥患者中A等位基因型頻率(26.0％)明顯低于對(duì)照組(31.5％)(P＜0.05);與-1385G/G基因型相比,.A/A+A/G基因型可明顯降低內(nèi)異癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.730,95％C

8、I=0.557～0.958)。
　　 3腺肌病組FGF1-1385A、G等位基因頻率(28.4％和71.6％)與對(duì)照組(33.1％和66.9％)相比無顯著性差異(P＞0.05);腺肌病組A/A、A/G、G/G三種基因型頻率分別為9.7％、37.5％和52.8％,與對(duì)照組(13.4％、39.4％和47.2％)相比也無差異(P＞0.05);與G/G基因型相比,A/G和A/A基因型可能與腺肌病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān),OR值分別為0.852(9

9、5％CI=0.593～1.225)和0.646(95％CI=0.370～1.129)。
　　 4 FGF2754C/G多態(tài)C、G等位基因頻率在內(nèi)異癥和對(duì)照組分別為94.1％、5.9％和90.1％、9.9％,兩組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);內(nèi)異癥組C/C、C/G、G/G的基因型頻率(88.8％,10.5％和0.7％)與對(duì)照組(81.9％,16.4％和1.7％)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);與C/C基因型相比,CG+G

10、G基因型能明顯降低內(nèi)異癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.570,95％CI=0.385～0.844)。
　　 5腺肌病組FGF2754C、G等位基因頻率分別為92.0％和8.O％,與對(duì)照組(87.7％和12.3％)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);腺肌病組C/C、C/G、G/G三種基因型頻率分別為85.9％、12.3％和1.9％,與對(duì)照組(78.1％、19.3％和2.6％)相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);與C/C基因型相比,C/G+

11、G/G基因型基因型能明顯降低腺肌病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.586,95％CI=0.374～0.917)。
　　 6 FGF1和FGF2兩個(gè)多態(tài)基因型聯(lián)合分析顯示,-1385G/G*754C/C聯(lián)合基因型在人群中最常見;內(nèi)異癥組各種聯(lián)合基因型與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05);與-1385G/G*754C/C相比,-1385AA*754CG,-1385AA*754GG,-1385GA*754GG和-1385GA*754CG四種

12、基因型可明顯降低內(nèi)異癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),OR值分別為0.601(95％CI=0.441～0.821),0.610(95％CI=0.393～0.946),0.778(95％CI=0.610～0.993)和0.731(95％CI=0.586～0.912);盡管腺肌病組各種聯(lián)合基因型與對(duì)照組相比無明顯差異(P＞0.05),但與-1385G/G*754C/C相比,-1385AA*754CG基因型能明顯降低腺肌病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),OR值為0.606(95％C

13、I=0.422～0.869)。其它聯(lián)合基因型并不能明顯改變內(nèi)異癥和腺肌病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
　　 結(jié)論:
　　 1 FGF1基因啟動(dòng)子區(qū)-1385A/G單核苷酸多態(tài)與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),即A等位基因型的攜帶者患內(nèi)異癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。
　　 2未發(fā)現(xiàn)FGF1基因啟動(dòng)子區(qū)-1385A/G多態(tài)與子宮腺肌病的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。
　　 3 FGF2內(nèi)含子1中754C/G單核苷酸多態(tài)與子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病的發(fā)病

14、風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),即CG+GG基因型可能是內(nèi)異癥和腺肌病發(fā)病的保護(hù)因素之一。
　　 4 FGF1和FGF2兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn),-1385G/G*754C/C聯(lián)合基因型在人群中最常見;與-1385G/G*754C/C聯(lián)合基因型相比,攜帶-1385A/A或-1385G/A且同時(shí)攜帶754G/G或754C/G的聯(lián)合基因型能明顯降低內(nèi)異癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);其中,-1385A/A*754C/G基因型還能明顯降低腺肌病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);而其它基因型均不能