JNK通過抑制胰島素信號通路介導了高糖和軟脂酸誘導的胰島β細胞凋亡.pdf

1、2型糖尿病發(fā)病與患者體內(nèi)的高血糖和高血脂密切相關(guān)，體內(nèi)長期高血糖和高血脂能夠誘導胰島β細胞和各種外周組織中產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激以及氧化應激，從而造成胰島β細胞功能障礙和外周組織胰島素抵抗。胰島β細胞功能障礙是2型糖尿病發(fā)生的必要條件,胰島β細胞凋亡是造成胰島素分泌能力絕對下降的重要因素，因而β細胞凋亡在2型糖尿病發(fā)病的機制中起著重要的作用?，F(xiàn)有證據(jù)表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與氧化應激通過激活c-Jun氨基端激酶(c-Jun NH2-terminal Ki

2、nase，JNK)，從而抑制胰島素生物合成和干擾胰島素作用通路，因此JNK在胰島β細胞功能障礙和凋亡以及胰島素抵抗中起著關(guān)鍵作用，然而JNK通過哪些下游信號通路以誘導β細胞凋亡，目前還不清楚。 本研究以小鼠胰島瘤細胞（Min6）和大鼠原代胰島β細胞為實驗材料，研究了JNK信號通路在介導高濃度葡萄糖和飽和脂肪酸（軟脂酸）誘導胰島β細胞凋亡中的可能機理。結(jié)果顯示，高糖和軟脂酸能顯著誘導胰島β細胞凋亡的發(fā)生。采用Western Blo

3、t技術(shù)分析細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激標志物PERK和eIF2α的磷酸化水平，發(fā)現(xiàn)在高糖和軟脂酸處理下，這兩者的磷酸化水平顯著上升，從而驗證了高糖和軟脂酸能誘導胰島β細胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。通過檢測胰島β細胞中JNK的磷酸化水平，發(fā)現(xiàn)高糖和軟脂酸能激活胰島β細胞JNK活性。本實驗還采用JNK特異抑制劑(SP600125)處理胰島β細胞，檢測了JNK是否能通過磷酸化胰島素受體底物(Insulin Receptor Substrate-1，IRS-1)上Se

4、r307位點而使胰島素信號通路受阻。結(jié)果顯示，高糖和軟脂酸能誘導胰島β細胞IRS-1的Ser307位點磷酸化，而JNK特異抑制劑能有效抑制IRS-1的Ser磷酸化，說明高糖和軟脂酸通過JNK依賴方式誘導了胰島β細胞IRS-1 Ser磷酸化，從而抑制了胰島素信號通路。已有研究顯示，IRS-1突變體的小鼠中胰島β細胞數(shù)量和體積均下降，出現(xiàn)了凋亡。因此我們的實驗可以得出，JNK信號通路可能通過抑制胰島素信號通路從而介導了高糖和軟脂酸誘導的胰島