載辣椒堿殼聚糖微球減肥活性及機制研究.pdf

1、肥胖嚴重影響人類生活質(zhì)量，是心腦血管疾病、代謝性疾病的重要病因，加之肥胖人群占世界人口比例日益增長，如何治療肥胖已經(jīng)成為當今醫(yī)藥界的重大課題之一。FDA僅批準5種減肥藥上市：氛氟拉明、右氛氟拉明、本特明、西布曲明和奧利司他。目前，前4種由于巨大的副作用而被退市，僅有奧利司他作為OTC在銷售，但由于存在引起嚴重肝損害，甚至肝衰竭導致死亡風險被 FDA警示。由于化學藥減肥嚴重的副作用及不良反應，開發(fā)安全、天然活性成分的減肥藥更顯意義重大。<

2、br>　　殼聚糖(Chitosan，CTS)是自然界中唯一帶正電荷的天然堿性多糖，具有良好的生物相容性和可降解性。目前在大量的人體和動物實驗均證明殼聚糖具有減肥和降血脂的藥理活性，并且應用廣泛，但由于其服用劑量過大易產(chǎn)生惡心、嘔吐和便秘等副作用。課題組在前期研究中利用現(xiàn)代藥劑學的手段制備了殼聚糖微球(CTMS)，提高殼聚糖的生物利用度，減小殼聚糖用量，增強其藥理活性同時降低副作用。辣椒堿，作為一個辣椒中的天然產(chǎn)物，動物實驗和人體實驗均表

3、明有一定的減肥效果。辣椒堿(CAP)進入人體后，可以促進神經(jīng)傳導物質(zhì)乙酰膽堿和去甲腎上腺素的分泌，而腎上腺素通過發(fā)汗、燃燒脂肪，可起到較有效的減肥作用。
　　本課題組在前期研究中采用離子交聯(lián)法聯(lián)合噴霧干燥制備了載辣椒堿殼聚糖微球(Capsian-loaded chitosan microspheres，CCMS)。實驗過程中，以包封率和載藥量為主要評價指標，制備得到CCMS，呈類球形、表面光滑，平均粒徑為4.50μm，平均Zata

4、電位為+3.48mV；平均包封率為85.17％±0.78，平均載藥量為8.87%±0.08。
　　本研究采用Bliss法測定CCMS的半數(shù)致死量，實驗結(jié)果表明CCMS的半數(shù)致死量是14.618 g/Kg，為實際無毒物質(zhì)，且大于10 g/Kg，即為人體可服用劑量。
　　采用體內(nèi)動物實驗研究了CCMS的減肥藥效活性，并與單一的CTMS和CAP以及陽性藥奧利司他比較。藥效學實驗結(jié)果表明，在不明顯影響食欲的情況下，CCMS能夠很好地

5、控制大鼠體重增長、體重指數(shù)、臟器指數(shù)、體脂、脂體比在正常水平或更低，達到良好的減肥效果。在控制體重增長、體重指數(shù)方面效果尤其明顯，甚至優(yōu)于陽性藥組，并且CCMS的減肥作用顯著優(yōu)于單純的CAP和CTMS，達到協(xié)同效果。CCMS可顯著降低TC、TG、LDL至正常水平，但降低作用不如單一的CTMS或CAP，沒有達到協(xié)同效果。CCMS具有潛在的降血脂作用但作用效果不如 CTMS、CTS或CAP。
　　進一步研究CCMS減肥作用機制，采用熒

6、光定量PCR技術(shù)檢測CCMS對肥胖因子LE、AD、FTO、UCP2、GPR120、PPARα和PPARγ的mRNA水平的表達并進一步采用Elisa技術(shù)測定上述肥胖因子的血清中的蛋白表達含量。結(jié)果表明，CCMS可能是通過上調(diào) AD(脂聯(lián)素)、PPARα(過氧化物酶體增殖物激活受體α)、UCP2(解偶聯(lián)蛋白2)基因和下調(diào)LE(瘦素)及其蛋白表達、和調(diào)節(jié)肝臟中HL蛋白含量發(fā)揮減肥降脂功效。通過對大鼠不同部位脂肪組織和心臟、肝臟切片觀察發(fā)現(xiàn)，C