巰基化殼聚糖載胰島素口服亞微球的研究.pdf

1、胰島素是治療糖尿病最常用的藥之一。但是直到現(xiàn)在為止，大部分親水性的大分子藥物比如多肽、蛋白質(zhì)以及多糖等，由于吸收太差，仍然只能采用注射的方式給藥。但是這種給藥方式的弊端是顯而易見的，比如病人的順應(yīng)性差，另外由于生產(chǎn)成本高和需要專人才能進(jìn)行，因此治療所需的費(fèi)用也十分高昂。而阻礙這類藥物吸收的主要原因在于這類藥物并不能有效地被轉(zhuǎn)運(yùn)通過黏膜上皮細(xì)胞的屏障，并且易被胃腸道中的酶降解。 殼聚糖是甲殼素脫乙?；漠a(chǎn)物，它價(jià)廉易得，生物相容性好

2、，可生物降解，無毒性。它可以通過調(diào)節(jié)緊密連接的方式來促進(jìn)藥物從細(xì)胞旁路的吸收，并且可以制成均一的，可調(diào)節(jié)粒徑范圍的納米粒或微球。近年來隨著對(duì)殼聚糖二位伯氨基研究的深入，發(fā)現(xiàn)殼聚糖的一些衍生物具有更多優(yōu)良的特性。如巰基化殼聚糖與殼聚糖相比，前者能夠表現(xiàn)出更強(qiáng)的生物黏附作用和促吸收作用。 本課題以胰島素為模型藥物，實(shí)驗(yàn)室自制的巰基化殼聚糖為載體，TPP為離子交聯(lián)劑，采用離子交聯(lián)法制備巰基化殼聚糖載胰島素口服亞微球。并且以粒徑和包封率

3、為指標(biāo)，單因素實(shí)驗(yàn)考察了巰基化殼聚糖濃度、TPP濃度、胰島素加入量、TPP滴加速度、轉(zhuǎn)速、溫度對(duì)巰基化殼聚糖載藥亞微球形成過程的影響。發(fā)現(xiàn)對(duì)這兩個(gè)指標(biāo)影響最大的因素包括巰基化殼聚糖濃度、TPP濃度、胰島素加入量。在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，采用球面設(shè)計(jì)對(duì)處方進(jìn)行了優(yōu)化，處方優(yōu)化后制備的巰基化殼聚糖載藥亞微球的粒徑為415.7nm，包封率為51.2％。實(shí)測值與預(yù)測值相差很小，并且優(yōu)化后的處方制備的巰基化殼聚糖亞微球各方面制備均比較理想，說明優(yōu)化

4、成功。 為更好地保存制備的亞微球混懸溶液，本課題對(duì)凍干粉的處方進(jìn)行了篩選。采用經(jīng)過篩選的處方制備的凍干粉經(jīng)初步穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)證明其性質(zhì)穩(wěn)定。凍干粉的體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，凍干粉的體外釋藥數(shù)據(jù)用Higuchi方程可以較好地?cái)M合。 體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)采用觀察糖尿病大鼠在給藥后血糖濃度的變化來證實(shí)該制劑是否有效。糖尿病大鼠在給藥后第一天血糖濃度出現(xiàn)下降，到第二天則下降至最低，血糖濃度最大下降了56.95％。而從第三天開始血糖濃度逐漸恢復(fù)至