尼美舒利雙層緩釋片及其藥代動力學(xué)研究.pdf

1、尼美舒利是第一個選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，可用于慢性關(guān)節(jié)炎（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等）、手術(shù)和急性創(chuàng)傷后的疼痛、耳鼻咽部炎癥引起的疼痛、痛經(jīng)、上呼吸道感染引起的發(fā)熱等癥狀的治療。針對尼美舒利的藥動學(xué)特點(diǎn)及適應(yīng)癥要求，本文以HPMC為基本骨架材料，結(jié)合其他輔料，成功制備了尼美舒利速緩釋雙層片。
　　本文首先比較了紫外分光光度法與高效液相色譜法用于尼美舒利含量測定，最終選擇紫外分光用于尼美舒利含量測定。在溶解度試驗結(jié)果

2、的基礎(chǔ)上考察了釋放介質(zhì)、轉(zhuǎn)速對尼美舒利雙層緩釋片體外釋放的影響，確定釋放度方法為轉(zhuǎn)籃法，釋放介質(zhì)為1000mL pH9.0TRIS緩沖液，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，并建立了釋放度測定方法。以上方該法準(zhǔn)確可靠，方便快捷，均能滿足本研究中的各項分析工作的要求。
　　在處方及工藝的篩選過程中，利用雙層壓片技術(shù)，對尼美舒利口服雙相釋藥系統(tǒng)進(jìn)行成型工藝研究。以淀粉和乳糖為填充劑、以交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa）為崩解劑，以體外溶出度為評價指標(biāo)，對

3、速釋層處方進(jìn)行篩選；以羥丙甲基纖維素（HPMC）為控釋材料，以一天給藥一次的藥物釋放模式為評價指標(biāo)，應(yīng)用L9(34)正交設(shè)計對緩釋層處方進(jìn)行優(yōu)化。最終確定速釋層處方為淀粉含量13％，CCNa含量7%；緩釋層處方為HPLC含量30%，HPMC K100LV和HPMC K4M比為4:6。體外釋放規(guī)律的初步研究結(jié)果表明，所制備的尼美舒利口服雙相釋藥系統(tǒng)可以達(dá)到0.5h速釋、24h緩釋的要求。并成功制備了三批中試樣品，驗證了處方、工藝的可行性。

4、
　　以外觀、鑒別反應(yīng)、釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量為評價指標(biāo)，對三批樣品進(jìn)行了系統(tǒng)的質(zhì)量研究，結(jié)果顯示，所制備的樣品各項指標(biāo)均符合相關(guān)要求，質(zhì)量可控。
　　通過影響因素試驗，加速試驗，長期試驗對樣品的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。結(jié)果顯示高濕、光照、光照條件對制劑的外觀均有一定影響，提示產(chǎn)品最好在避光、低溫、干燥處保存；加速試驗6個月，長期試驗12個月內(nèi)較為穩(wěn)定。
　　通過數(shù)學(xué)模型擬合的方法對緩釋層的釋藥機(jī)理進(jìn)行初步研究，結(jié)果表顯示，

5、其釋放機(jī)制符合Ritger-Peppas模型（n=0.884），其值小于0.89，并接近0.89，說明緩釋層的藥物釋放為擴(kuò)散和溶蝕混合機(jī)制，并以骨架溶蝕為主。
　　以市售雙層片（R1）和尼美舒利分散片(R2)為參比制劑，對尼美舒利口服雙相釋藥系統(tǒng)進(jìn)行比格犬體內(nèi)藥物動力學(xué)研究。結(jié)果顯示，受試制劑和參比制劑R1、R2的血藥濃度時間曲線下面積AUC0-t分別為81549.4±26665.5ng.h/mL、120276.6±70659.4

6、 ng.h/mL和95464.3±44227.8ng.h/mL；最大血藥濃度Cmax分別為10800.0±4204.5 ng/mL、16388.3±8371.5 ng/mL和14780.0±5802.1 ng/mL；達(dá)峰時間Tmax分別為2.33±1.03 h、4.33±4.13 h和2.67±0.82 h；平均滯留時間MRT分別為6.68±2.07h、6.34±2.47h和5.56±0.87h；相對生物利用度分別為90.9±55.6%