臨床藥代動力學(xué)

1、《臨床藥代動力學(xué)》歐陽冬生中南大學(xué)臨床藥理國家培訓(xùn)中心,問題提出,1、面對患者，醫(yī)生必須回答的問題,2、面對藥物，患者必須回答的問題,,呋塞米：F=65%；CL=8 L/h；T1/2=1h；Vd=21L；PB=97%；FNR=35%氫氯噻嗪：F=70%; CL=22 L/h; T1/2=10h; Vd=210L; PB=40%；FNR=5%,3、面對參數(shù)，你必須回答的問題,4、面對我，你不難回答的問題,,體內(nèi)藥物濃度隨時間變化

2、的規(guī)律,藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄，應(yīng)用藥代動力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案。,臨床藥代動力學(xué),基本假設(shè),效應(yīng),藥物濃度,100%,,,Part I藥代動力學(xué)參數(shù)的含義和計(jì)算,AUC0?? 指藥物從零時間至所有原形藥物全部消除這一段時間的藥-時曲線下總面積，反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量,藥-時曲線下面積（AUC）,計(jì) 算 方 法,方法一：根據(jù) A、B、?、?各值計(jì)算,方法二：梯形面積法（trapezoidal rule）,Tim

3、e,Blood Drug Concentration (mg/L),Area 1,Area 2,AUC0??：以最小二乘法先求?，再按下式算出,AUC0??= AUC0?n+ Cn/?,總面積＝各間隔時間內(nèi)梯形面積和,AUC0?n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2) + ??? ??? ?+ (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1),單位時間內(nèi)有多少毫升血

4、中的藥物被清除正確估算藥物從體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù),總清除率（CL, Total body c1earance）,清除率是設(shè)計(jì)合理的長期給藥方案時的最重要藥代動力學(xué)參數(shù)。臨床通常要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在已知的有效治療濃度范圍。藥物的清除和給藥速度相等時，穩(wěn)態(tài)濃度就可達(dá)到。假設(shè)生物利用度完全： 給藥速度 = CL ? Css,半 衰 期（Half-Life）血漿藥物濃度或體內(nèi)藥物總量減少1/2所需時間，反映

5、藥物消除過程。,T1 /2 ＝ 0.693/?,T1/2停藥后體內(nèi)殘留量150%312.553.125,,,,分 布 容 積（Volume of distribution）假設(shè)藥物在體內(nèi)各組織和體液中均勻分布時，藥物分布所需要的空間，常以L/kg表示,(?=CL/Vd),多劑量給藥的有關(guān)參數(shù),Css,max=F?D/?Vd(1-e-?τ) ?Css,min=F?D? e-?τ/?Vd(1-

6、e-?τ) ?Css,avg(Cp)=AUCss/τ= (F?D/CL)/τDF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg=?τ,AUC (Css,av之上）,AUC (Css,av之下）,濃度,給藥間隔時間（h),AUCss,AUC (單劑量),AUC (1,t),,,,,,,小時,濃度,Css,max,,Css,min,,,多劑量給藥的有關(guān)參數(shù),Css,max=F?D/?Vd(1-e-?τ) ?Css,m

7、in=F?D? e-?τ/?Vd(1-e-?τ) ?Css,avg(Cp)=AUCss/τ= (F?D/CL)/τDF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg=?τ,Part II給藥方案的制定,一、給藥方案的制定,確定靶濃度（Cp）?找出CL和Vd的正常值?校正CL和Vd（根據(jù)體重、肝腎功能等）?確定負(fù)荷量（DL）和維持量（DM）(DL =Cp.Vd/F; DM = DL?(1-e-??）

8、,R=Cp?CL)?觀察患者的血藥濃度和效應(yīng)?根據(jù)血藥濃度修正CL和Vd?調(diào)整維持量（DM），完善治療方案,問 題? DL 為多少？? 給藥速度為多少？? 每隔多少小時給藥一次合適？,例 題 68kg患者使用某藥，已知該藥的F值為100%，Cp為15 mg/L， CL為0.65 ml/min/kg，Vd為0.5 L/kg,該藥的治療窗為10-20mg/L,,? DL ?,DL=Cp ? Vd/F ?

9、W =15 mg/L ? 0.5 L/kg ? 68kg =510 mg,?給藥速度?,R = CL ? Cp ? W = 0.65 ml/min/kg ? 15 mg/L ?68kg = 40 mg/h,?給藥間隔?,Css,max=F?D/?Vd(1-e-?τ) ?………….. (?=CL/Vd) =1?480mg/?34L(1-e-?τ) ? =23.14

10、 mg/LCss,min=F?D? e-?τ/?Vd(1-e-?τ) ? =9.03 mg/L,若每隔12小時給藥1次:,給藥間隔Css,maxCss,min1223.19.0820.310.9618.911.8417.412.7,,,,?給藥間隔?,二、藥物劑量個體化,?不需劑量個體化：個體差異小、治療窗寬 （OTC）?需要劑量個體

11、化：個體差異大、治療窗窄 （抗高血壓藥物、地高辛等）,,三、臨床評估與血藥濃度監(jiān)測（ＴＤＭ）,A、藥物治療時，可找到可監(jiān)測的藥效學(xué)指標(biāo)，則可根據(jù)治療目標(biāo)設(shè)定或調(diào)整給藥劑量和速度，如：,抗高血壓藥,降血糖藥,,,血壓,血糖,B、不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來調(diào)整給藥劑量但量效關(guān)系明顯：,如：應(yīng)用治療指數(shù)小的抗生素治療嚴(yán)重感染,血藥濃度,給藥方案,,TDM,,,組織器官,,C、不能根據(jù)藥效學(xué)指標(biāo)來調(diào)整給藥劑量,量效關(guān)系不明顯？？？,,四、T1

12、/2與給藥方案,? T1/2小于30min TI低（肝素）采用靜脈輸注 TI高（青霉素）6-8小時給藥一次? T1/20.5~8小時之間，主要考慮Ti和給藥方便 TI低：每個T1/2或更短的時間給藥一次，必 要時靜脈輸注 TI高：每個T1/2或更長時間間隔給藥? T1/2在8~24小時： 每隔一個T1/2給藥一次，必要時首劑加倍。? T1/2半衰期>24小時 一天