酒石酸美托洛爾緩釋片在健康人體的藥代動力學(xué)與生物等效性研究.pdf

1、多年來，藥學(xué)工作者對市售的化學(xué)組分及含量都相同的片劑進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有些片劑的生物利用度存在顯著的差異。在臨床應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)，相同劑型不同生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的同類藥品其生物利用度也不同，甚至有些同一廠家生產(chǎn)的不同批號的藥品，在用法、用量相同的情況下，藥物的吸收速度與吸收量也存在差別，即它們的生物利用度不同。藥物吸收越多越快，血藥濃度-時間曲線峰值越高，出峰時間越早。有時僅因賦形劑的改變，也可引起生物利用度的改變，這說明僅以生物利用度不能完全衡

2、量藥品的臨床實際應(yīng)用效果，因此我們有必要對藥品的生物等效性進行研究。
　　 生物等效性研究是評價藥品質(zhì)量的重要手段，它通過對兩個藥物或同一藥物不同劑型的藥代動力學(xué)指標(biāo)如血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)，峰濃度(Cmax)和達峰時間(Tmax)進行等效性分析，來考察含同一藥物活性成分的不同產(chǎn)品的質(zhì)量是否一致。因此生物等效性的試驗設(shè)計、評估，是新藥特別是同種等效藥品申報與評審的重要內(nèi)容。藥物制劑的生物利用度和生物等效性研究已成為藥

3、品研制、開發(fā)管理方面的重要工作。
　　 酒石酸美托洛爾為選擇性腎上腺素能β1受體阻滯劑，無膜穩(wěn)定作用，無內(nèi)在擬交感活性。對心臟有較大的選擇性作用，但較大劑量時對血管及支氣管平滑肌也有作用，可減慢心率，減少心輸出量，降低收縮壓，減慢房室傳導(dǎo)，使竇性心率減少?？诜昭杆?、完全。臨床可用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主動脈夾層、心律失常、甲狀腺機能亢進、心臟神經(jīng)官能癥等疾病，近年來還用于心力衰竭的治療，可降低死亡率。

4、
　　 緩（控）釋制劑因采用了新技術(shù)而改變了其體內(nèi)釋放吸收過程，所以有必要進行體內(nèi)生物利用度研究，以證實其緩（控）釋特征及其與參比制劑是否具有生物等效性。對緩釋制劑進行生物等效性研究時除了要進行單次給藥試驗外，還要進行多次給藥試驗。多次給藥比較符合臨床給藥情況，其目的是要確定緩釋制劑達穩(wěn)態(tài)時的生物利用度和血藥濃度的波動程度及維持時間。實際上，緩釋制劑的臨床用藥并非單一劑量，而是反復(fù)服用幾天甚至幾十天。因此考察其血藥濃度達穩(wěn)態(tài)時的

5、生物等效性更具有實際意義。
　　 試驗?zāi)康?
　　 1、考察酒石酸美托洛爾緩釋片受試制劑與參比制劑單次給藥、多次給藥達穩(wěn)態(tài)后的相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)及相對生物利用度。
　　 2、評價酒石酸美托洛爾緩釋片受試制劑與參比制劑單次給藥、多次給藥達穩(wěn)態(tài)后是否具有生物等效性，為酒石酸美托洛爾緩釋片受試制劑的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。
　　 試驗方法
　　 根據(jù)《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則

6、》(2005年)的相關(guān)規(guī)定，酒石酸美托洛爾緩釋片需要進行單次給藥試驗和多次給藥達穩(wěn)態(tài)試驗。
　　 (1)單次給藥試驗：采用開放、隨機分組、兩組健康受試者分別服用受試制劑150mg（1片／次，150mg/片）與參比制劑150mg（3片／次，50mg/片）的單劑量交叉試驗設(shè)計進行生物等效性研究；
　　 (2)多次給藥達穩(wěn)態(tài)試驗：單次給藥試驗后，經(jīng)過清洗期后，兩組健康受試者服用受試制劑與參比制劑150mg／次，每天1次，連續(xù)給

7、藥4天，確定健康受試者血藥濃度已達穩(wěn)態(tài)后，進行交叉試驗設(shè)計本項生物等效性研究。
　　 試驗結(jié)果:
　　 1、單次給藥試驗
　　 健康受試者分別單次口服酒石酸美托洛爾緩釋片受試制劑和參比制劑150mg后血漿中美托洛爾的Tmax分別為3.050±1.746和2.750±1.352h，Cmax分別為121.764±37.199和115.449±35.451μg·L-1，T1／2分別為8.473±6.186和10.310

8、±6.918h，用梯形法計算，AUC0-t分別為1048.464±484.193和993.282±489.187μg·h·L-1，AUC0-∞分別為1408.465±992.269和1366.330±754.890μg·h·L-1;以AUC0-t計算，受試制劑的平均相對生物利用度為108.415±13.250％。采用方差分析和雙單側(cè)檢驗法進行生物等效性判斷，結(jié)果表明：受試制劑與參比制劑相比，受試制劑的AUC0-t90％置信區(qū)間為參比制劑

9、相應(yīng)參數(shù)的103.0％～112.4％，受試制劑的AUC0-∞90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的84.8％～119.6％，受試制劑的Cmax90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的99.5％～113.4％。受試制劑與參比制劑的Tmax用Wilcoxon法非參數(shù)檢驗，結(jié)果P＞0.05，兩制劑的Tmax無顯著性差異。
　　 2、多次給藥達穩(wěn)態(tài)試驗
　　 健康受試者以150mg/d的劑量口服酒石酸美托洛爾緩釋片受試制劑和參比制劑，連續(xù)

10、給藥4d，在給藥的第4d即可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度；給藥第4天健康受試者的主要藥代動力學(xué)參數(shù)分別為：Cssmin分別為20.883±10.427μg·L-1和21.242±9.429μg·L-1，Cssmax分別為185.751±61.976μg·L-1和190.301±67.996μg·L-1，Csaav分別為83.321±33.122和83.261±33.325，Tmax分別為3.775±1.795h和3.300±1.681h，t1／2(

11、h)分別為8.167±3.049和8.473±3.008，DFss分別為197.518±46.905和200.275±39.154。用梯形法計算，AUCss分別為1999.710±794.935μg·h·L-1和1998.268±799.810μg·h·L-1；以AUCss計算，受試制劑的平均相對生物利用度為101.246±10.815％。采用方差分析和雙單側(cè)檢驗法進行生物等效性判斷，結(jié)果表明，受試制劑與參比制劑相比，受試制劑的AUCs

12、s90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的96.7％～105.0％，受試制劑的Cmax90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的92.9％～103.9％。受試制劑與參比制劑的Tmax用Wilcoxon法非參數(shù)檢驗，結(jié)果P＞0.05，兩制劑的Tmax無顯著性差異
　　 酒石酸美托洛爾緩釋片受試制劑在吸收程度與速度上與參比制劑酒石酸美托洛爾緩釋片無明顯差異，在體內(nèi)過程也與參比制劑基本一致。根據(jù)試驗方案設(shè)定要求，以AUCss、Cmax為指標(biāo)評價生物

13、等效性。即：受試制劑AUCss的90％可信限若為參比制劑的80％～125％，Cmax的90％可信限若為參比制劑的70％～143％，參數(shù)Tmax采用非參數(shù)法進行檢驗無統(tǒng)計學(xué)意義，則認(rèn)為受試制劑與參比制劑等效。本試驗結(jié)果符合上述等效性判定標(biāo)準(zhǔn)，證實酒石酸美托洛爾緩釋片受試制劑與參比制劑酒石酸美托洛爾緩釋片具有生物等效性。
　　 結(jié)論:
　　 依據(jù)上述試驗結(jié)果，可以判定試驗所用的受試制劑酒石酸美托洛爾緩釋片(亞寶藥業(yè)太原制藥有