利用PET-MRI勾畫頭頸部鱗癌GTV靶區(qū)并連續(xù)評估腫瘤放射治療反應的研究.pdf

1、局部晚期頭頸部鱗癌（head and neck squamous cell cancer，HNSCC）的治療手段之一是采取手術為主的綜合治療，然而手術往往會使患者的部分器官（如舌、喉和咽等）功能缺失，嚴重影響術后的生活質量。而同步放化療不僅取得與手術相當?shù)目偵?，且在器官功能保留方面尤為重要，已?jīng)成為局部晚期頭頸部鱗癌的一個標準治療之一[1]。放療的主要目標是給腫瘤中心致死的放療劑量，而不損傷周邊正常組織，實現(xiàn)這個目標最關鍵的就是勾畫腫

2、瘤靶區(qū)的精確性。腫瘤靶區(qū)勾畫不精確是造成放療計劃實施出現(xiàn)偏差的主要原因[2]。CT是放療靶區(qū)勾畫的基礎，但對頭頸部軟組織及病灶的分辨率低;而MRI有良好的軟組織分辨率，同時也可以提供生物信息，對放療計劃的制定有意義;此外，新近的功能影像技術可以提供影響治療的分子信息（比如腫瘤負荷，腫瘤增殖或乏氧等），理論上將分子信息加入放療靶區(qū)，可以有的放矢地將放療劑量“按需分配”。目前應用于放療計劃制定最常用的多模態(tài)功能影像是18F-FDG-PET-

3、CT。PET-CT在頭頸部腫瘤診斷和放療中應用廣泛，使放療靶區(qū)勾畫的精確度和淋巴結分期的準確性均有明顯提高。有研究證實頭頸部腫瘤放療前較高的FDG攝取與不同治療預后相關，對高FDG攝取范圍即帶有分子代謝信息的生物靶區(qū)(biological target volume，BTV)進行適當?shù)姆暖焺┝刻嵘颊呖梢阅褪埽⒂辛己玫木植繀^(qū)域控制[3]。但是，CT低軟組織分辨率和PET的低空間時間分辨率和邊緣模糊效應， BTV的邊界還不精確。新近研制

4、的PET-MRI綜合了分子影像PET及高軟組織分辨率和對比度的MRI成像技術[4]，可提供比PET-CT更多的臨床相關信息，若應用于頭頸部鱗癌大體腫瘤靶區(qū)勾畫，可以更好結合生物信息與解剖影像信息，實現(xiàn)精確靶區(qū)勾畫。
　　局部晚期頭頸部鱗癌采用放化療綜合治療手段，5年生存不足50％。局部區(qū)域未控或復發(fā)是放化療后主要的失敗模式。目前臨床上抗腫瘤的療效主要是通過CT或MRI上的腫瘤形態(tài)改變來評估，但腫瘤形態(tài)改變是細胞的分子代謝變化的最后

5、一步，并且形態(tài)改變可能混雜一些非腫瘤因素如炎癥，瘢痕等[5,6]，而且在治療后等待腫瘤形態(tài)變化的這段時間會讓患者錯失挽救治療的最佳時機。所以，我們需要的是提前預測腫瘤治療反應和對高復發(fā)風險的鑒別的信息。目前，功能影像18F-FDG-PET-CT在頭頸部腫瘤中運用廣泛，涉及腫瘤分期，放療計劃制定，治療反應及復發(fā)監(jiān)測等[7,8,9,10,11,12,13]。有關研究[14,15,16,17,18]顯示，放療中腫瘤FDG攝取的變化與腫瘤的病理

6、反應相關，標準攝取值(standard uptake value，SUV)治療后降至正常是良好療效的敏感標志物。
　　除了PET之外，功能影像DW-MRI[6,19,20]，主要用來描述生物組織間水分子的運動強度，利用特有的表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）變化在頭頸部腫瘤治療反應評估中也應用廣泛。腫瘤ADC值的變化通常早于腫瘤形態(tài)改變[21]。研究顯示[22]，放療所致的腫瘤的A

7、DC值增加大概從治療開始1周至放療結束后4月，在放療中3-4周的ADC值增高可能與較好的療效相關。因此，早期或連續(xù)判斷ADC值的變化，可以早期預測療效。
　　綜上所述，了解腫瘤治療過程中的SUV和ADC的變化，就可能會讓病人有機會早期進行治療計劃的調整，從而影響治療效果，甚至于患者的生存。全身PET-MRI系統(tǒng)可以同時獲得腫瘤代謝和細胞微觀結構的量化信息[4,23,24,25]，對腫瘤治療反應進行較為全面的監(jiān)測。
　　在本研

8、究中，我們擬評估PET-MRI進行頭頸部鱗癌腫瘤靶區(qū)勾畫的可行性和利用MRI探索腫瘤的PET生物靶區(qū)邊界，此外，進一步利用PET-MRI的功能解剖成像，評估放療過程中腫瘤的功能改變和形態(tài)改變。
　　目的：
　　探索PET-MRI勾畫HNSCC放療前大體腫瘤靶區(qū)(GTV)和生物靶區(qū)(BTV)的合理方法，指導精確放療，以及連續(xù)評估HNSCC放射治療過程中的腫瘤功能代謝和形態(tài)改變的規(guī)律及其與臨床療效的相關性。
　　材料與方法

9、：
　　1、臨床資料
　　經(jīng)病理證實的Ⅱ-Ⅳb期頭頸部鱗癌初治患者，ECOG評分≤2，年齡≥18歲，＜75歲。所有入組患者均接受IMRT調強放療（DT:66-70Gy/30-35fx，分割量為2.0-2.2Gy），治療時間平均約為45天（95％CI:42-49天）;放療同步治療方案分為同步化療者(cDDP75 mg/m2 d1，22，43)或同步靶向治療者(Nimotuzumab100mg d1，8，15，22，29，36，

10、43)，該同步方案由醫(yī)生推薦結合患者個人意愿做出選擇。所有患者入組前均簽署研究知情同意書，而且治療后隨訪至少12個月。
　　2、研究方法
　　(1) PET-MRI掃描方法
　　所有患者在接受IMRT治療前3-7天內行首次頭頸部PET-MRI掃描，然后在放療中（放療進行20次，放療劑量達到40-44Gy），放療結束后1個月和3個月時分別做第2-4次PET-MRI掃描。要求入組病人空腹下（空腹血糖＜10mmol/L），按

11、3.7MBq/kg靜脈注射18F-FDG，間隔1-1.5h后利用Ingenuity TOF PET/MRI掃描儀（Philips Medical Systems，Cleveland，OH）進行衰減MR成像，隨后進行頭頸部區(qū)域的PET和MRI成像掃描（掃描過程中體位不變）。磁共振的掃描序列包括橫斷面和冠狀面T1-THRIVE，橫斷面和矢狀面的T2-VISTA，以及DW-MRI(b=0，800)序列。
　　(2) PET-MRI圖像后

12、處理
　　掃描完成后，將PET、MRI和DW-MRI的圖像均傳輸至Extended BrillianceTMWorkspace(EBW)工作站，利用Fusion viewer軟件進行圖像的后處理，腫瘤相關參數(shù)（各種感興趣體積、腫瘤直徑、標準攝取值最大值，峰值，平均靜觀彌散系數(shù)等）的測量。
　　(3) GTV靶區(qū)勾畫
　　頭頸部鱗癌治療前PET-MRI成像用于GTV和BTV靶區(qū)勾畫研究。由不同醫(yī)師利用EBW系統(tǒng)針對原發(fā)灶

13、和轉移淋巴結分別MR圖像上勾畫GTVMRI，在PET圖像上用視覺法即“halo”方法勾畫GTVVIS以及在融合PET-MRI圖像上勾畫GTVFUS。在GTVVIS的范圍測得腫瘤的SUVmax，自動生成一系列SUVmax的不同百分閾值的生物靶體積(BTV); BTV與GTVMRI相比體積最接近的，為自適應生物靶體積(aBTV)，對應的SUVmax的百分比即為自適應閾值(aTL)，計算aBTV與GTVMRI各覆蓋率指標。所有體積值及SUVm

14、ax值均在EBW系統(tǒng)上自動獲取。
　　(4)腫瘤功能參數(shù)及腫瘤形態(tài)參數(shù)測定
　　腫瘤功能參數(shù)在EBW系統(tǒng)上測量，包括按凈體重較正后的標準攝取值(SUVlean body weight，SUL)的峰值(SULpeak)和平均ADC值(mean apparent diffusioncoefficient，mADC)。首先在PET圖像上逐層勾畫異常代謝的整個腫瘤區(qū)域，生成的是整個腫瘤的感興趣體積(volume of interes

15、t，VOI)，利用Fusion viewer軟件自動獲取VOI的SUL最大值，在最大值點周邊取8個像素點，該范圍的平均值即為SULpeak。在EBW系統(tǒng)上將ADC圖(ADC-MAP)與T2W-VISTA軸位圖進行配準，在T2橫斷面圖像上勾畫的腫瘤VOI會自動轉化到ADC-MAP上，利用Fusion viewer軟件同樣自動獲取VOI的平均ADC值(mADC)。
　　腫瘤形態(tài)參數(shù)選擇的是腫瘤直徑(TD)，是在MRI上T2橫斷面圖像上

16、，由影像學專家測量任一層面及方向上測得的最大徑的值。
　　(5)治療反應判定
　　腫瘤代謝反應定性評估是實體瘤治療療效的PET評價標準(PET ResponseCriteria in Soild Tumors，PERCIST)，根據(jù)治療前后腫瘤攝取FDG的變化程度分類為完全代謝反應(complete metabolic response，CMR):腫瘤FDG活性降至低于周邊背景組織器官，非完全代謝緩解(non-CMR)包括:

17、部分代謝反應(partialmetablic response，PMR):SUL(SUV lean body weight)下降超過30％;代謝進展疾?。╬rogrossive metabolic disease，PMD）:SUL上升超過20％;穩(wěn)定代謝疾病(stable metabolic disease，SMD):介于PMR與PMD之間。
　　臨床療效評估利用國際標準實體瘤療效評價標準（Response Criteria in

18、 SoildTumors，RECIST），放療結束后3月，在MRI圖像上由影像學專家根據(jù)治療前后TD的最大變化分類為完全緩解者(complete response，CR):放療結束后3月達到腫瘤完全消失，非完全緩解(non-complete response，non-CR):包括部分緩解(partial response，PR)或穩(wěn)定仍有腫瘤殘留(stable disease，SD)，腫瘤進展或出現(xiàn)新病灶(progressive dis

19、ease，PD)。
　　3、統(tǒng)計分析
　　應用統(tǒng)計學軟件(MedCalc.V9.2.0.1和IBM SPSS statistic19)進行分析;所有數(shù)據(jù)均用均值±標準差（(x)±SD）來表示。不同GTV與aBTV之間的差異利用配對t檢驗進行分析。在原發(fā)灶與淋巴結之間的腫瘤相關參數(shù)(GTV、BTV、SUVmax、aTL和TD等)，療效判定亞組的功能參數(shù)SUL、mADC和形態(tài)參數(shù)TD之間均是利用Mann-Whitney U檢驗或

20、Kruskal-Wallis檢驗進行分析，不同參數(shù)之間的相關性是利用Pearson's相關分析和線性回歸分析。放療中和放療后腫瘤CMR與放療后腫瘤CR之間相關性用非參數(shù)的κ檢驗分析。PET、DW-MRI參數(shù)和腫瘤形態(tài)參數(shù)的變化與放療后3月達到腫瘤CR的可能性用受試者工作特征(RecieverOperating Characteristic，ROC)曲線分析，閾值內外的腫瘤CR率之間用x2檢驗分析，P＜0.05有統(tǒng)計學意義。
　　結

21、果：
　　1、勾畫靶區(qū)結果
　　2012年9月至2013年11月間前瞻性入組25例患者，其中18例患者用于PET-MRI靶區(qū)勾畫研究，共有31個病灶，其中原發(fā)灶18個，轉移淋巴結13個。原發(fā)灶中GTVVIS和GTVFUS勾畫體積均明顯大于GTVMRI勾畫體積，P＜0.05，但GTVVIS與GTVFUS之間無明顯差異。以GTVMRI作為參考體積，PET生物靶區(qū)的邊界閾值aTL表現(xiàn)為個體化，對應的aBTV與GTVMRI體積在原發(fā)

22、灶及淋巴結均匹配良好，平均靶區(qū)覆蓋率均在90％以上。原發(fā)灶aTL與SUVmax強負相關。線性回歸分析顯示了在原發(fā)灶aTL與SUVmax成逆指數(shù)曲線關系，表現(xiàn)為aTL=-18.27ln(SUVmax)+68.91，R2=0.868，P＜0.05，淋巴結雖也表現(xiàn)為類似關系aTL=-7.09ln(SUVmax)+50.06，R2=0.353，但P＞0.05。
　　2、腫瘤功能改變和形態(tài)變化與臨床療效的相關性
　　25例患者，全部進

23、行了后續(xù)放療反應的評估研究。放療結束后3月，PET療效評估（PERCIST標準），CMR19例(76％)，non-CMR6例(24％);MRI臨床療效評估（RECIST標準），腫瘤CR18例(72％)，non-CR7例(28％)。放療中與放療后1-3月的腫瘤CMR互相關聯(lián)，均與放療后腫瘤CR相關聯(lián)。
　　放療過程中，SUL值從放療前至放療結束后3個月逐漸下降，P＜0.05，△SUL從放療中至放療后3月逐漸上升，P＜0.05;mAD

24、C值從放療前至放療后3月逐漸上升，P＜0.05，△mADC從放療中至放療后3個月逐漸上升，P＜0.05?！鱏UL與△mADC始終負性相關，P＜0.05。亞組分析顯示，CR組SUL值從放療前7.293±3.872g/ml快速下降至放療后3月1.289±0.4592 g/ml，顯著低于non-CR組， P＜0.05，△SUL變化始終高于non-CR組，但P＞0.05。CR組mADCpre為(0.954±0.1717)×10-3mm2/s，低

25、于non-CR組，而治療后均明顯高于non-CR組，P＞0.05，△mADC一直呈超過non-CR組的遞增，但組間P＞0.05。
　　TD從放療前到放療后3個月逐漸降低，P＜0.05，△TD從放療中至放療后3個月逐漸遞增，P＜0.05。CR組的TD及△TD變化與non-CR差異僅在放療后有顯著差別，P＜0.05。從放療前到放療后3個月TD與SUL及△TD與△SUL之間絕對相關，P＜0.05，而mADC與TD或△mADC與△TD之間

26、僅在放療后3個月時有相關性，P＜0.05。從放療前至放療結束后3月SUL、△SUL，△mADC均與放療后腫瘤CR相關，精確性在70％以上，陰性預測價值大，范圍在80-100％，優(yōu)于TD的50％左右的精確性和陰性預測價值。而各時段mADC值的閾值內達到腫瘤CR的相關性不大，精確性56.3-65.9％，P＞0.05。
　　結論：
　　1、利用PET-MRI融合圖像勾畫頭頸部鱗癌的GTV受生物代謝信息影響與單純MRI勾畫的GTV明

27、顯不同。在頭頸部鱗癌的原發(fā)病灶，利用GTVMRI信息確定的PET生物靶體積的邊界閾值不是固定值，而是個體化的自適應閾值，與SUVmax成逆指數(shù)曲線關系，對應的aBTV與GTVMRI匹配良好，有助于指導個體化生物靶區(qū)勾畫。
　　2、頭頸部鱗癌放療過程中的腫瘤縮小與腫瘤細胞攝取FDG的代謝活性持續(xù)下降和細胞微觀結構改變持續(xù)增加有關。從放療前到放療結束后3個月，量化參數(shù)SUL和mADC的持續(xù)減小和增加，△SUL和△mADC均顯著負性相關