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文檔簡介
1、乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)是已被美國FDA批準(zhǔn)的可用于人體的生物可降解材料,在體內(nèi)的最終降解產(chǎn)物是水和二氧化碳,無毒且具有極佳的生物相容性,可以制成微球、纖維、支架等各種形狀的產(chǎn)品,被廣泛應(yīng)用于醫(yī)用工程材料、制藥和現(xiàn)代化工業(yè)領(lǐng)域。酮康唑(KCZ)是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的咪唑類抗真菌藥物,可用于治療皮膚科、婦產(chǎn)科、眼科、耳科等多種疾病,但是長期應(yīng)用會產(chǎn)生惡心、嘔吐、瘙癢、腹痛及嗜睡等副作用,甚至造成肝臟損壞,這在一定程度上限制了它的
2、應(yīng)用。
以降低藥物副作用為切入點研究生物材料緩釋技術(shù),本文將酮康唑負(fù)載于PLGA可降解載體上,采用兩種不同的方法制備了毫米和微米級的載藥微球,用靜電紡絲法制成了載藥超細(xì)纖維膜。討論了制備工藝中的影響因素,用光學(xué)顯微鏡、掃描電鏡、X射線衍射儀、紅外光譜儀、高效液相色譜儀等儀器對微球和纖維進(jìn)行分析表征,建立了體內(nèi)外酮康唑含量的測定方法,測定了微球及纖維的體外釋放度,并以小鼠為動物模型研究了KCZ/PLGA微球的體內(nèi)藥物釋放規(guī)律。主
3、要研究內(nèi)容和結(jié)果如下:
1.KCZ/PLGA緩釋微球中酮康唑含量測定方法的建立。通過方法學(xué)考察,建立了用高效液相色譜儀(HPLC)測定酮康唑緩釋微球的載藥量和包封率的方法,選擇pH=4.5和pH=7.4磷酸鹽緩沖溶液為釋放介質(zhì),建立了動態(tài)膜透析法測定酮康唑緩釋微球體外釋放度的方法。結(jié)果表明,HPLC法分離效率高、速度快,流動相可選擇范圍寬、靈敏度高,適用于酮康唑緩釋微球中酮康唑含量的測定,為緩釋微球配方篩選、工藝優(yōu)化和性質(zhì)表征
4、奠定了基礎(chǔ)。
2.用微流控裝置制備了粒徑均一的KCZ/PLGA緩釋微球,對微球進(jìn)行了表征和體外釋放度的測定。結(jié)果表明,微球的形貌受分散相及流動相溶液濃度、載藥量、微球粒徑的影響;微球的粒徑受分散相及流動相溶液的流速影響大,受載藥量的影響小。通過用紅外光譜(FT-IR)、熱重分析(TGA)和X射線衍射分析(XRD)等方法對微球進(jìn)行分析測試,證明PLGA與酮康唑之間沒有發(fā)生化學(xué)反應(yīng),只是產(chǎn)生預(yù)期的物理性包埋,載藥微球在120℃以下
5、具有良好的熱穩(wěn)定性,酮康唑的存在使載藥微球中PLGA的熱分解溫度變低了,PLGA與酮康唑分子間的相互作用降低了載藥微球中酮康唑的結(jié)晶度。載藥微球的體外釋藥結(jié)果表明相同粒徑的微球隨載藥量的增大,藥物的釋放量也增大;相同載藥量的微球隨粒徑的增大,藥物的釋放量減小。
3.利用乳化溶劑揮發(fā)法(O/W),選擇不同的乳化攪拌速度,制備出相應(yīng)粒徑的KCZ/PLGA緩釋微球,研究了緩釋微球的粒徑和包封率及其影響因素,考察了微球粒徑、PLGA的
6、性質(zhì)、釋放液pH值等對微球藥物體外釋放的影響。結(jié)果表明,采用乳化溶劑揮發(fā)法制備KCZ/PLGA緩釋微球,制備工藝簡便易行,包封率和載藥量較高。微球粒徑越小、PLGA分子量越低、GA含量越高、釋放液pH值越小酮康唑的釋放速度越快。微球前期釋放較快,后期穩(wěn)定,藥物緩慢釋放時間可達(dá)3周以上。
4.利用靜電紡絲的方法制備KCZ/PLGA超細(xì)纖維,對纖維進(jìn)行了表征和體外釋放度的測定。用掃描電鏡(SEM)觀察纖維的形貌,確定了靜電紡PLG
7、A超細(xì)纖維的最佳工藝參數(shù):PLGA紡絲液濃度為15wt%,紡絲電壓為16kV,極距為15cm。對纖維進(jìn)行SEM、FT-IR、TGA和XRD分析測試,結(jié)果表明制備的KCZ/PLGA復(fù)合纖維表面光滑,酮康唑能夠均勻地分散在PLGA紡絲液中而不發(fā)生凝聚。酮康唑是以分子狀態(tài)分散在PLGA纖維中的,其分散過程是物理過程,并沒有與PLGA紡絲液發(fā)生化學(xué)反應(yīng),因此在KCZ/PLGA復(fù)合纖維膜中酮康唑的性能不會發(fā)生改變。酮康唑的加入改變了PLGA纖維的
8、熱性能,在溫度300℃以下加快了PLGA纖維的熱降解速度,在300~400℃之間卻使PLGA熱降解速度減慢。對纖維的體外釋藥研究表明,載藥量越大、PLGA中GA含量越高、釋放液pH值越小酮康唑的釋放速度越快。纖維前期釋放較快,后期穩(wěn)定,藥物緩慢釋放時間可達(dá)3周以上。
5.建立了檢測血漿中酮康唑濃度的HPLC法,以小鼠為模型,研究了KCZ/PLGA緩釋微球在動物體內(nèi)的降解及藥物釋放情況。結(jié)果顯示酮康唑的絕對回收率大于87.21%
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