組蛋白去乙酰化酶及其抑制劑相互作用的分子模擬.pdf

1、組蛋白去乙酰化酶(HDACs)與腫瘤發(fā)生密切相關。組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以誘導腫瘤細胞生長停滯、分化和凋亡，是一類新型具有前景的抗癌藥物。HDACs可分為四大類18個亞型：其中I類(HDAC1，2，3，8)、II類(HDAC4-7，9，10)和IV類(HDAC11)為依賴Zn2+的金屬酶，III類為NAD+依賴酶。I類HDACs的活性中心已根據(jù)組蛋白去乙?；割愃频鞍?HDLP)和HDAC8的晶體結構解明，但抑制劑對HDACs亞型有選

2、擇性的原因還未被解析。從結構上看，環(huán)肽類抑制劑較大的環(huán)骨架帽子基團作為表面識別區(qū)，可能是影響抑制劑活性和選擇性的原因。 Apicidin及其三個類似物(apicidin B，apicidin C和analogue d)是環(huán)肽類HDACs抑制劑，實驗測得對HDAC1的IC50分別是1、10、6和86 nM，而apicidin對HDAC8的IC50大于1000 nM。本文通過計算機分子模擬方法研究HDACs與其抑制劑的相互識別及相

3、互作用。首先，以人類HDAC8晶體結構為模板，構建人類HDAC1的結構模型，經PROCHECK、WHATIF、ERRAT等方法評估表明該模型合理可信。然后，通過分子對接得到了四種環(huán)肽分別與HDAC1和HDAC8的對接模型。最后，采用分子動力學模擬方法研究HDAC1-apicidin和HDAC8-apicidin兩個復合物模型的穩(wěn)定性。 模擬結果表明：所建HDAC1模型結構與HDAC8晶體結構類似。在活性口袋入口處，HDAC1與H

4、DAC8主要有兩個氨基酸殘基不同，HDAC1的Glu98和Arg270取代了HDAC8的Tyr100和Met274。兩個殘基的改變使活性口袋入口變得較開闊，使得有較大表面識別區(qū)帽子基團的環(huán)肽抑制劑更易于結合到活性位點上。Apicidin及其類似物金屬結合區(qū)的羰基部分與Zn2+螯合是獲得低結合自由能的保證。Analogue d的結合自由能(△Gbinding=-8.54 kcal/mol)高于apicidin(△Gbinding=-9.6

5、7 kcal/mol)，表明analogued活性較低，這與analogue d和HDAC1中較少的氨基酸殘基相互作用的結果一致。Apicidin與HDAC8的對接結果表明，apicidin更易于結合在臨近活性口袋的另一位點上，而不是結合到活性位點螫合Zn2+，這不僅使酶和抑制劑形成的相互作用不穩(wěn)定，還使抑制劑不能與組蛋白賴氨酸乙?；膫孺湼偁幓钚钥诖?。這是apicidin對HDAC1和HDAC8具有選擇性抑制活性的原因之一。分子動力學