新型喹啉類組蛋白去乙?；敢种苿┑脑O(shè)計、合成與初步活性研究.pdf

1、在復(fù)雜的表觀遺傳學(xué)調(diào)控過程中，組蛋白的乙酰化狀態(tài)對腫瘤的發(fā)生與發(fā)展起到重要的作用。細(xì)胞內(nèi)組蛋白乙?；腿ヒ阴；g的失衡可引起正常細(xì)胞周期以及代謝行為的變化，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。組蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases，HDACs)是調(diào)節(jié)體內(nèi)組蛋白以及非組蛋白乙酰化和去乙?；胶獾年P(guān)鍵酶之一。HDACs通過水解賴氨酸殘基末端的酰胺鍵發(fā)揮作用。HDACs的過度表達(dá)可以抑制基因轉(zhuǎn)錄以及腫瘤抑制基因的表達(dá)。因此，HDACs已成

2、為抗腫瘤藥物設(shè)計中的熱門靶標(biāo)。HDACs抑制劑也成為有效的抗癌藥物。
　　目前，已有三個HDACs抑制劑被美國FDA批準(zhǔn)上市用于有關(guān)癌癥的治療，分別是Vorinostat（治療皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤）、Romidepsin（治療皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤或外周T-細(xì)胞淋巴瘤）和Belinostat（治療外周T-細(xì)胞淋巴瘤）。并且還有超過20多個的化合物正處在臨床前或臨床試驗(yàn)研究階段。有力地證明了HDACs抑制劑用于癌癥治療的可行性和有效性。因

3、此，發(fā)展新型有效的HDACs抑制劑是抗腫瘤藥物研究中具有挑戰(zhàn)性和研究價值的課題。
　　本課題通過對新近報道的HDAC2的晶體結(jié)構(gòu)分析，結(jié)合我們實(shí)驗(yàn)室先前對四氫異喹啉為基礎(chǔ)的HDAC抑制劑的研究，以及Moffat等人發(fā)現(xiàn)具有喹啉環(huán)的化合物CHR-3996產(chǎn)生較好的HDAC抑制活性以及抗增殖活性。但是系統(tǒng)的分析喹啉環(huán)上取代基對HDAC抑制活性影響的報道較少。因此，根據(jù)電子等排原理，我們將喹啉環(huán)作為酶表面識別區(qū)域，結(jié)合HDACi的藥效團(tuán)

4、模型，設(shè)計了一系列喹啉類HDACi，研究喹啉環(huán)上取代基的變化對HDAC抑制活性的影響。
　　本論文共合成新化合物74個，其中包括新目標(biāo)化合物27個和新中間體47個。大部分新化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過核磁共振氫譜、碳譜或質(zhì)譜等手段進(jìn)行確證。同時，我們對合成的化合物進(jìn)行了體外HDAC抑酶活性以及細(xì)胞抗增殖活性測定。
　　研究發(fā)現(xiàn)，大部分的化合物均對HDAC有一定的抑制活性，與SAHA相當(dāng)甚至活性更高。其構(gòu)效關(guān)系表明:喹啉環(huán)上4-位取代基

5、可降低化合物HDAC抑制活性，而6-位取代基可明顯提高HDAC抑制活性，其中以溴取代的化合物9w抑酶活性最好(IC50=85 nM，SAHA161 nM)。當(dāng)6-位引入苯環(huán)時，抑酶活性有所下降，說明6-位不適宜選用空間位阻大的取代基。在細(xì)胞抗增殖方面，所有的測試化合物均在細(xì)胞水平產(chǎn)生一定的抗增殖活性，且與對照藥SAHA活性處在同一數(shù)量級。人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231對我們的化合物最為敏感，且測試化合物活性均優(yōu)于SAHA。其它細(xì)胞抗增