甲硝唑結(jié)腸定位緩釋微丸的研究.pdf

1、甲硝唑(metronidazole)最早在臨床上用于治療滴蟲病和阿米巴蟲病以及各種厭氧菌感染。近年來，臨床上有用甲硝唑治療結(jié)腸炎療效較好的報道，但尚未有專門的結(jié)腸定位甲硝唑制劑上市和報道。甲硝唑普通片劑口服后，藥物主要在小腸被吸收，到達結(jié)腸的藥物很少，因此對結(jié)腸疾病的治療效果較差；使用直腸栓，可以增加藥物的局部濃度，提高療效，但使用不方便；現(xiàn)在臨床也用甲硝唑灌腸治療結(jié)腸炎，但病人的順應(yīng)性不好。本課題采用離心造粒法制備甲硝唑微丸丸芯后采用

2、適當(dāng)?shù)木忈尣牧虾湍c溶材料包衣，利用口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)(oralcolon-specificdrugdeliverysystem，OCDDS)的原理制成結(jié)腸定位制劑，藥物能夠通過胃和小腸而不被吸收，到達結(jié)腸時藥物才逐漸釋放出來，使藥物在結(jié)腸局部的濃度增加，在相同的劑量下可以增加療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。 處方前研究首先對甲硝唑原料藥進行了特異性鑒別及紫外光譜掃描，可知甲硝唑在以0.1mol/L鹽酸為介質(zhì)的溶液中在278nm處有

3、吸收峰，在以pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH6.8和pH7.8磷酸鹽緩沖液、水為介質(zhì)的溶液中在317nm處有吸收峰，與文獻報道一致。對其基本的理化性質(zhì)進行初步研究，結(jié)果表明甲硝唑的平衡溶解度與pH有關(guān)，在0.1mol/L鹽酸中溶解度較大，而在pH6.8磷酸鹽緩沖液中溶解度較小，并且在各種介質(zhì)中穩(wěn)定性良好。 處方前大鼠腸吸收研究表明甲硝唑在體內(nèi)吸收符合一級動力學(xué)且在全腸段均有吸收。根據(jù)紫外吸收特性，建立了其結(jié)腸定位緩釋微丸膠囊的紫外分

4、光光度法(UV)和反相高效液相色譜(RP-HPLC)法的含量測定方法。通過對線性范圍、精密度、重復(fù)性、回收率的測定，結(jié)果均符合中國藥典2005版的要求。 采用離心造粒法，以微晶纖維素為稀釋劑、3％羥丙甲基纖維素為粘合劑制備丸芯，并進行了粉體學(xué)考察，對丸芯進行質(zhì)量評價。采用Eudragi(R)NE30D水分散體為包衣內(nèi)層，Eudragit(R)FS30D水分散體為包衣外層，制備時滯型和pH依賴型甲硝唑結(jié)腸定位緩釋微丸。以釋放度為指

5、標(biāo)，對包衣液處方及包衣條件進行優(yōu)化，并對微丸的釋放度進行研究，以釋放曲線進行擬合，研究藥物釋放機制。結(jié)果表明，制得的甲硝唑結(jié)腸定位緩釋膠囊具有明顯的時滯效果，體外釋放曲線符合Higuchi方程。 根據(jù)中國藥典(2005版)標(biāo)準(zhǔn)，對甲硝唑結(jié)腸定位緩釋膠囊的初步穩(wěn)定性進行了研究，包括影響因素試驗、加速實驗，以外觀、含量、釋放度、為檢查項目，考察高溫、高濕、高光對甲硝唑結(jié)腸定位緩釋微丸性質(zhì)的影響。結(jié)果表明該制劑對光比較敏感，應(yīng)陰涼、密