托普司他緩釋微丸膠囊的研究.pdf

1、托普司他是一種高選擇性、非嘌呤類的黃嘌呤氧化酶抑制劑，對還原性和氧化性黃嘌呤氧化酶均有很好的抑制效果，安全性高，用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的治療。托普司他普通片于2013年在日本批準(zhǔn)上市，目前我國國內(nèi)還沒有托普司他原料藥、片劑的生產(chǎn)和進口。托普司他普通片用法用量為口服一天兩次，早晚各一次，每次20 mg，根據(jù)需要可逐漸增加劑量。本課題選擇托普司他為模型藥物，旨在研究一種可使藥物緩慢釋放、減少給藥次數(shù)、服用方便，提高患者順應(yīng)性的緩釋劑型。近年

2、來緩釋微丸因為其載藥量范圍廣、釋藥速率易于控制、制備材料易得等優(yōu)點備受關(guān)注。
　　緩釋微丸的制備方法有很多種，流化床噴霧干燥法因制丸過程是在一個密閉系統(tǒng)內(nèi)，制得小丸外觀圓整，無粘連，大小均勻，粒度分布較窄等優(yōu)點得到了廣泛應(yīng)用。此外，緩釋包衣材料的選擇對于緩釋微丸設(shè)計和制備十分關(guān)鍵，丙烯酸樹脂類優(yōu)特奇(Eudragit(@))NE30D因其安全無毒無味，在體內(nèi)不易被吸收和代謝，配制時不需要額外添加增塑劑等優(yōu)點得到廣泛應(yīng)用。
　

3、　本課題擬定空白丸芯流化床噴霧干燥制丸，采用丙烯酸樹脂類緩釋包衣材料優(yōu)特奇（Eudragit(@)）NE30D作為制備托普司他緩釋微丸并進行釋放度及質(zhì)量研究。將緩釋微丸灌裝于膠囊中制備成托普司他緩釋微丸膠囊，且對托普司他緩釋微丸膠囊進行了質(zhì)量研究。
　　本文的主要研究內(nèi)容包括:①建立質(zhì)量分析方法及體外釋放度測定方法，為處方及制備工藝篩選提供依據(jù)。②篩選托普司他緩釋微丸的處方及篩選適宜的制備工藝。③制備緩釋微丸膠囊劑，并進行質(zhì)量研究

4、。主要試驗方法和結(jié)果如下:
　　1、托普司他分析方法的建立
　　體外釋放度方法學(xué)的研究采用紫外-可見分光光度法(UV)，在200～400nm波長內(nèi)UV掃描，確定檢測波長279nm;分別配制3.2～9.6μg/ml濃度的托普司他不同溶劑溶液，測定吸光度，并對吸光度和濃度線性回歸，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，結(jié)果顯示線性關(guān)系良好;測定托普司他在含有十二烷基硫酸鈉的不同pH溶劑中的平衡溶解度，結(jié)果顯示當(dāng)SDS濃度達0.5％及以上時托普司他溶解度

5、增加不明顯，因此溶劑中選擇0.5％濃度的SDS;測定托普司他在不同溶劑中8小時內(nèi)穩(wěn)定性，結(jié)果顯示穩(wěn)定;測定50％、80％、100％（相對于托普司他6μg/ml濃度）三個不同濃度的回收率，平均回收率為99.79％，回收率良好。含量測定方法和有關(guān)物質(zhì)檢查法采用高效液相色譜法(HPLC)研究。其中含量測定包括:專屬性試驗，試驗結(jié)果不影響主藥測定;溶液8h內(nèi)穩(wěn)定性試驗結(jié)果顯示符合規(guī)定;繪制60％至140％濃度的托普司他峰面積對濃度的標(biāo)準(zhǔn)曲線，線

6、性符合規(guī)定;測定70％、100％、130％濃度的托普司他回收率為99.79％。有關(guān)物質(zhì)方法進行了定量限和檢測限試驗，結(jié)果RSD值均小于5％，符合要求;樣品溶液放置8小時穩(wěn)定;連續(xù)測定6次，主峰保留時間基本一致，精密度試驗結(jié)果良好。
　　綜上，采用UV測定托普司他緩釋微丸釋放度，采用HPLC測定托普司他緩釋微丸含量和有關(guān)物質(zhì)，方法可行。
　　2、空白丸芯包衣法制備托普司他緩釋微丸
　　將活性成分托普司他與空白丸芯細(xì)粉、聚

7、維酮K30(PVPK30)、羥丙甲纖維素(HPMC)等不同輔料按一定比例混合，置高溫、高濕條件下考察原輔料相容性。由試驗結(jié)果得到，所擬原輔料相容性良好。本研究選擇空白丸芯流化床噴霧外包緩釋層制備緩釋微丸，首先通過對空白丸芯包隔離層考察不同粒徑糖丸，試驗結(jié)果顯示，糖丸P3(500～700μm)包衣時粘壁較少，因此選擇P3作為托普司他緩釋微丸丸芯。其次進行載藥層溶液篩選，將托普司他藥液含量設(shè)計為5％。并對原料藥進行粉碎處理后，粒徑分布測得D

8、90≤20μm，加入到5％聚維酮K3070％乙醇溶液，制備成混懸液，作為載藥層溶液，包衣上藥后對含藥微丸進行質(zhì)量評估。確定了1％HPMC作為隔離層，然后對乙基纖維素水分散體(Surelease(@))和丙烯酸樹脂類優(yōu)特奇（Eudragit(@)）NE30D分別進行了包衣增重及不同溶劑中釋放度測定，繪制釋放曲線圖，最終確定以Eudragit(@) NE30D為緩釋材料。最后對微丸釋放度有影響的包衣增重、滑石粉加入量、干燥時間進行L9(33

9、)正交試驗設(shè)計確定了包衣增重8％，滑石粉加入量（包衣粉固體重量比重）為50％，干燥時間為24 h制備托普司他緩釋微丸。按優(yōu)先確定的處方及制備工藝，制備小試放大三批驗證，結(jié)果表明重現(xiàn)性良好。
　　3、托普司他緩釋微丸膠囊制備與質(zhì)量研究
　　將三批托普司他緩釋微丸分別制備成膠囊，規(guī)格為40 mg。對三批微丸膠囊進行質(zhì)量研究，本品性狀為白色至類白色小丸，鑒別供試品溶液在279 nm的波長處有最大吸收，含量測定托普司他(C13H8N

10、6)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％、釋放度測定結(jié)果在2h、6h、12h時的溶出量分別為標(biāo)示量的25％～35％、60％～70％、85％以上。對托普司他緩釋微丸膠囊用釋藥動力學(xué)方程一級方程和Higuchi方程擬合，符合Higuchi方程釋放模型。將樣品分別置加速、長期條件下考察6個月，測定外觀性狀、含量、釋放度均無明顯變化，表明本品質(zhì)量穩(wěn)定。
　　綜上，本文制備了托普司他緩釋微丸，并在此基礎(chǔ)上制備緩釋膠囊，經(jīng)過小試放大驗證，表明微