CB1受體拮抗劑的設(shè)計(jì)、合成與生物活性評價(jià).pdf

1、肥胖已經(jīng)成為當(dāng)今社會的一種普遍疾病,對人類健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅。肥胖能誘發(fā)多種疾病,與艾滋病、吸毒、酗酒并列成為世界四大醫(yī)學(xué)社會問題。到目前為止,長期治療肥胖的上市藥物僅有奧利司他(Orlistat)、西布曲明(Sibutramine)和利莫那班(Rimonabant)。西布曲明和利莫那班因有嚴(yán)重的副作用已被責(zé)令下市,仍在臨床使用的奧利司他也存在療效不顯著、副作用多,如引起胃腸道副作用,牙齒、牙齦不適等問題,其安全性和有效性受到質(zhì)疑,嚴(yán)

2、重影響了在臨床的使用。因此,研發(fā)高效、低毒、臨床耐受性好的減肥藥物具有重大的經(jīng)濟(jì)與社會意義。
　　大麻受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體,可分為CB1和CB2兩個(gè)亞型。其中CB1受體主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng),在肺、肝臟以及腎臟等外周組織中也有表達(dá)。中樞CB1受體主要與抑制食欲、減少攝食有關(guān),而外周CB1受體主要與調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝,減輕體重有關(guān);CB2受體主要分布于免疫系統(tǒng),在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中僅有少量表達(dá),主要參與免疫調(diào)節(jié)作用并與神經(jīng)退行性病變有

3、關(guān)。綜上所述,CB1受體是一類影響人類食欲與能量代謝的受體,被認(rèn)為是治療肥胖癥的重要靶標(biāo),因而選擇性作用于CB1受體的拮抗劑受到了廣泛的關(guān)注。
　　利莫那班是第一個(gè)選擇性作用于CB1受體的拮抗劑。由于在臨床應(yīng)用過程中存在因中樞抑制作用而產(chǎn)生抑郁及焦慮等精神方面的不良反應(yīng)而導(dǎo)致其退出市場,但CB1受體作為減肥降脂靶標(biāo)的有效性是毋庸置疑的。考慮到其安全性的方面,最大限度地減少中樞副作用,近年來,開發(fā)具有外周選擇性的高效CB1受體拮抗劑

4、成為抗肥胖研究的新趨勢。
　　本文分析了CB1受體拮抗劑與其受體的相互作用,建立了“4-甲基-1H-二芳基吡唑類”CB1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系?；谝呀?jīng)建立的構(gòu)效關(guān)系,并在充分考慮CB1與CB2的結(jié)構(gòu)相似性,拮抗劑的過膜能力等前提下,以利莫那班作為先導(dǎo)化合物,對其吡唑環(huán)3位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,設(shè)計(jì)了包括季銨鹽類,脲基類和胍基類等三類具有較高親水性的化合物,期望得到具有高親和性,且不易透過血腦屏障的最大限度的減少中樞副作用選擇性作用于外周組

5、織的CB1受體拮抗劑。
　　本文對設(shè)計(jì)的CB1受體拮抗劑進(jìn)行了合成,具體包括:
　　設(shè)計(jì)并合成了含季銨鹽基團(tuán)的CB1受體拮抗劑。以5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸為起始原料與二氯亞砜成酰氯,再與胺反應(yīng)成酰胺,最后經(jīng)甲基化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。
　　設(shè)計(jì)并合成了含脲基基團(tuán)的CB1受體拮抗劑。以5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸為起始原料與

6、二氯亞砜成酰氯,經(jīng)氨解得到酰胺,經(jīng)霍夫曼重排反應(yīng)、水解反應(yīng)得到5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-3-氨基-4-甲基-1H-吡唑,再與氯甲酸苯酯反應(yīng)生成氨基甲酸苯酯,最后經(jīng)過胺酯交換反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。
　　設(shè)計(jì)并合成了含胍基基團(tuán)的CB1受體拮抗劑。以5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸為起始原料與二氯亞砜成酰氯,經(jīng)氨解得到酰胺,經(jīng)霍夫曼重排反應(yīng)、水解反應(yīng)以及與氯甲酸苯酯反應(yīng)得到中

7、間體5-(4-氯苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-氨基甲酸苯酯,再經(jīng)過胺酯交換反應(yīng),最后與三氯氧磷氯代以及甲胺取代反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。
　　本文共合成目標(biāo)化合物26個(gè),其結(jié)構(gòu)均經(jīng)過1H-NMR,MS確證。
　　對目標(biāo)化合物進(jìn)行了生物活性篩選。我們采用穩(wěn)定表達(dá)EGFP-CB1融合蛋白的U2OS細(xì)胞模型對CB1受體拮抗劑進(jìn)行了活性篩選。本實(shí)驗(yàn)對化合物在兩個(gè)不同濃度下進(jìn)行活性評價(jià)篩選工作。在較高濃度的篩選