選擇性M3受體拮抗劑的設(shè)計與合成.pdf

1、毒蕈堿受體(M受體)是人體內(nèi)一種重要的膽堿受體，廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)、心肌、平滑肌及腺體等組織當(dāng)中，參與機(jī)體多種重要的生理功能。根據(jù)M受體的基因表達(dá)和藥理作用的不同可以分成五種亞型，分別是M1—M5，M3受體是其中的一種。通過抑制或刺激M3受體可以控制由副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞所在器官的平滑肌收縮和腺體分泌。設(shè)計與合成對M3受體產(chǎn)生拮抗作用的化合物已經(jīng)成為開發(fā)治療膀胱過度活動癥、呼吸道及支氣管疾病藥物的重要策略。

2、 本課題研究的目的在于通過設(shè)計并合成選擇性的M3受體拮抗劑，獲得具有一定活性和自主知識產(chǎn)權(quán)的化合物。作為M3受體拮抗劑類藥物研發(fā)的前期工作，本課題可以為后續(xù)的研究提供一個良好的平臺。本文主要進(jìn)行了以下三方面的工作： 1．對索非那新的藥物中間體1—苯基-1，2，3，4—四氫異喹啉進(jìn)行合成研究，成功合成出了目標(biāo)化合物并改進(jìn)了合成工藝。 2．采用同源模建的方法構(gòu)建了人類M3受體的同源模型，通過RMSD得分值對模型進(jìn)行了評價

3、。最終得到2個RMSD值在2.6左右，具有一定準(zhǔn)確性的受體模型。得到的同源模型可以作為從頭藥物設(shè)計的基礎(chǔ)。 3．基于7種具有較高活性的藥物構(gòu)建了M3受體拮抗劑的藥效團(tuán)模型，所得到的模型含有12個藥效團(tuán)。使用得到的藥效團(tuán)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)庫搜索，命中15個化合物，其中包括5個已經(jīng)上市或處于臨床研究的藥物。對設(shè)計出的藥物分子3—(1，2，2，2-四苯基乙氧基)喹核堿進(jìn)行合成研究，并得到了關(guān)鍵中間體1，2，2，2．四苯基乙酮和3，4—二苯基