膽堿受體拮抗劑_第1頁
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文檔簡介

1、一、 M受體拮抗劑muscarinic receptor antagonists,作用:抑制腺體(唾液腺、汗腺、胃液)分泌, 散大瞳孔 加速心律 松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。 臨床應用:治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內臟絞痛等。 分類: 1)天然茄科生物堿類及其半合成類似物 2)合成M受體

2、拮抗劑,M樣作用心肌收縮力減弱,心率減慢;消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮;動脈血管平滑肌松弛,血管舒張,但大劑量又可使靜脈血管收縮;腺體分泌增加。,M受體激動劑主要用于手術后腹氣漲、尿潴留;縮瞳;降低眼內壓,治療青光眼;大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用,可用于止痛。,1)茄科生物堿類M受體拮抗劑,阿托品Atropine,東莨菪堿Scopolamine,山莨菪堿Anisodamine,樟柳堿Anisodine

3、,茄科生物堿類,阿托品僅興奮呼吸中樞,東莨菪堿鎮(zhèn)靜藥,山莨菪堿,樟柳堿,?,?,?,中樞作用:氧橋?,羥基?,M膽堿拮抗作用與阿托品相似或稍弱。,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,1、托品(莨菪醇)和托品酸(莨菪酸)酯化,結構特點:,2、莨菪醇:氫化吡咯+哌啶; 3個C*,內消旋化,無旋光性,3、莨菪酸:1個C*,2個光學異構體,天然托品酸:S-(-)-托品酸 托品酸在分離提取

4、過程中極易發(fā)生消旋化, 故 Atropine為外消旋體。 左旋體抗M膽堿作用比消旋體強2倍 左旋體的中樞興奮作用比右旋體強8~50倍,毒性更大 所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。,理化性質,1、叔胺:堿性較強,水溶液可使酚酞呈紅色。,2、酯鍵:弱酸性、近中性穩(wěn)定;堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸,3、Vitali反應(莨菪酸的特異反應),深紫色-暗紅色-顏色消失,理化性質,4、與硫酸及重鉻酸鉀加熱,水解生成莨菪酸,被氧

5、化生成苯甲醛,有苦杏仁味。,,阿托品的半合成類似物,東莨菪堿的半合成類似物,對支氣管擴張作用可持續(xù)24h以上是第一個一天一次的長效吸入型支氣管擴張藥,2)合成M受體拮抗劑,藥效基本結構:氨基乙醇酯--ACh ?;系拇蠡鶊F:阻斷M受體功能—關鍵,,合成M受體拮抗劑的結構通式,,,受體負離子位點,合成M受體拮抗劑的構效關系,,n=2,,COO:氨基醇酯類O:氨基醚類CONH:氨基酰胺類無:R3=CONH 氨基酰胺類

6、 R3=OH 氨基醇類,,-OH-H-CH2OH-CONH2,,,雜環(huán)或碳環(huán),,叔胺或季胺取代基:甲基乙基丙基異丙基或形成雜環(huán),格隆溴銨,溴丙胺太林,,,正離子基團,,較大的環(huán)狀基團,,一定長度的結構單元連接,,特定位置羥基的存在能增強與受體的結合,發(fā)展方向:M受體亞型選擇性拮抗劑,哌侖西平 Pirenzepine,替侖西平 Telenzepine,M1,治療胃及十二指腸潰瘍,慢性阻塞性支氣管炎,奧騰折帕 Ote

7、nzepad,喜巴辛 Himbacine,M2 ,竇性心動過緩,心傳導阻滯,索非那新 Solifenacin,達非那新 Darifenacin,M3 ,尿頻、尿失禁,,二、 N受體拮抗劑nicotinic receptor antagonists,按對受體亞型的選擇性不同分:N1受體拮抗劑:神經(jīng)節(jié)阻斷劑,在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體,阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。主要呈現(xiàn)降低血壓的作用,現(xiàn)多被其他降壓藥取代。 N2受體拮

8、抗劑:神經(jīng)肌肉阻斷劑,與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的N2受體結合,阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞,導致骨骼肌松弛,簡稱肌松藥。 臨床用作麻醉輔助藥。,乙酰膽堿激動N受體打開離子通道的機制,在每個?亞基上各有一個高親和性的乙酰膽堿結合位點,當乙酰膽堿與這兩個位點結合后,離子通道發(fā)生變構,從關閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài),產(chǎn)生Na+、Ca2+內流,K+外流,使細胞膜去極化,從而發(fā)揮相應功能。,神經(jīng)肌肉阻斷劑neuromuscul

9、ar blocking agents,根據(jù)作用機制分:去極化型肌松藥:與N2受體結合并激動受體,作用類似于ACh,使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化,阻斷神經(jīng)沖動的傳遞,導致骨骼肌松弛。 非去極化型肌松藥:和ACh競爭與N2受體結合,因無內在活性,不能激活受體,但是又阻斷了ACh與N2受體的結合及去極化作用,使骨骼肌松弛,因此又稱為競爭性肌松藥??山o予抗膽堿酯酶藥逆轉。雙重作用:初期短時間去極化,接著長時間非去極化,適用于大手術。

10、,,生物堿類拮抗劑 氯筒箭毒堿 四氫異喹啉類拮抗劑 苯磺阿曲庫銨 甾類拮抗劑 泮庫溴銨,N2受體拮抗劑分類,,合成類拮抗劑,一、生物堿類:氯筒箭毒堿,臨床上第一個非去極化型肌松藥,作用較強,但毒副作用大,已少用。,結構特點:1)雙季胺結構2)季胺N相隔10~12 個原子3)N原子處在氫化異喹啉環(huán)上并連有芐基,二、四氫異喹啉類:苯磺阿曲庫銨,結構特點:1)雙季胺結構2)季胺N相隔10~12個原子3)N原子

11、處在氫化異 喹啉環(huán)上并連有芐基,阿曲庫銨的主要代謝方式:a: Hofmann消除反應 b: 酯水解反應,軟藥:指本身具有治療作用的藥物,能根據(jù)預見的代謝途徑和可控制的速度進行代謝分布,在發(fā)揮它的治療作用后即代謝為無毒物質排出體外的藥物。與之相對的是硬藥。硬藥:指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結構特征的化合物,該化合物在生物體內不發(fā)生代謝或轉化,可避免產(chǎn)生某些毒性代謝產(chǎn)物。,阿曲庫銨,避免了對肝、腎代謝的依賴性,解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷

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