噴霧干燥法制備尼群地平干乳的研究.pdf

1、本研究選擇光敏感性和難溶性藥物尼群地平(Nitrendipine，NTD)為模型藥物，用噴霧干燥法將其制備成新型口服干乳給藥系統(tǒng)，增加了其光穩(wěn)定性，使其體外溶出度得到了很大的提高，以期提高尼群地平的生物利用度，降低其毒副作用。 尼群地平是20世紀(jì)80年代德國(guó)拜耳公司開(kāi)發(fā)的第二代鈣拮抗劑，水中難溶，對(duì)光敏感，對(duì)胃、腸道的毒副作用大，市售劑型為片劑和膠囊劑，因其在水中溶解度小，體外溶出度低，口服后生物利用度低。將尼群地平制備成液體形

2、式的O/W型乳液，加入固體支撐劑后對(duì)其進(jìn)行干燥得到干乳，這種干乳能在體內(nèi)或體外重建成液體乳劑的形式，具備了乳劑在口服吸收中能明顯提高生物利用度和減少副作用的優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)從制劑學(xué)上來(lái)看，干乳由于其本身及微生物學(xué)上穩(wěn)定的固體形式，能很容易的制備成膠囊和片劑等形式給藥。 本研究第一部分利用噴霧干燥法研究將尼群地平制備成千乳的處方和工藝。首先利用高速分散均質(zhì)機(jī)和高壓均質(zhì)機(jī)將尼群地平制備成液體乳劑，加入麥芽糊精為支撐劑，再用噴霧干燥法干燥得

3、到尼群地平干乳粉末。首先對(duì)主要的處方條件：油溶液的用量、支撐劑的用量、乳化劑用量進(jìn)行了正交設(shè)計(jì)考察，其余處方條件用單因素試驗(yàn)考察，確定了處方。并對(duì)處方進(jìn)行了改進(jìn)，采用了先將藥物與蒸餾單甘酯熔融成液體后再與大豆油混合的方法，使藥物在大豆油中溶解的更多，此方法能夠制得穩(wěn)定的乳劑，并使藥物在干乳中的載藥量大大增加。對(duì)主要的乳化工藝條件進(jìn)行了正交設(shè)計(jì)考察，結(jié)果顯示，影響尼群地平初乳乳化的三個(gè)因素影響大小為：乳化溫度＞高速分散均質(zhì)速度＞高速分散時(shí)

4、間，以乳劑的穩(wěn)定性來(lái)評(píng)價(jià)確定最優(yōu)工藝條件為：乳化溫度為70℃，高速分散速度為10000r/min，高速分散時(shí)間為5min；制備成初乳后用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行進(jìn)一步乳化，研究在高壓均質(zhì)機(jī)壓力在250bar時(shí)，高壓均質(zhì)循環(huán)次數(shù)定為6次時(shí)，制備得到效率最高、粒徑分布最均勻、穩(wěn)定的終乳。噴霧干燥工藝參數(shù)主要研究噴霧干燥進(jìn)風(fēng)溫度和噴霧干燥進(jìn)料流量，進(jìn)風(fēng)溫度在130℃，蠕動(dòng)泵泵速為15％時(shí)，進(jìn)料流量為4.5mL/min，能制得流動(dòng)性好，顆粒疏松的干乳粉末

5、。 本研究第二部分對(duì)尼群地平干乳的理化性質(zhì)以及溶出度等進(jìn)行研究，對(duì)尼群地平干乳干燥前后的粒徑分布和Zeta電位、干乳表面結(jié)構(gòu)、產(chǎn)率、載藥量以及體外溶出度進(jìn)行了研究，通過(guò)紫外分光光度法對(duì)尼群地平的含量進(jìn)進(jìn)行測(cè)定。制備的干乳平均粒徑為4.8μm，Zeta電位為-28.67mV，干乳表面圓整，載藥量為12.31mg/g，體外溶出度與原料藥相比有較大提高。 本研究第三部分對(duì)尼群地平干乳進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

6、。結(jié)果顯示，影響因素試驗(yàn)中原料藥與干乳對(duì)高溫、高濕度穩(wěn)定，但在強(qiáng)光照射試驗(yàn)中，原料藥性質(zhì)和含量變化較大，干乳則相比穩(wěn)定性大大提高。加速試驗(yàn)中將尼群地平裝膠囊包裝后考察6個(gè)月，三批危群地平干乳各項(xiàng)考察指標(biāo)均無(wú)明顯變化且符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的規(guī)定。室溫長(zhǎng)期留樣考察12個(gè)月，3批尼群地平干乳各項(xiàng)考察指標(biāo)均無(wú)明顯變化且符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的規(guī)定。因此，可認(rèn)為尼群地平干乳裝膠囊包裝后在1年內(nèi)穩(wěn)定，儲(chǔ)存條件為干燥、避光處保存。 本論文主要證實(shí)尼群地