血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C、環(huán)氧化酶-2在子宮頸癌淋巴管生成中的作用.pdf

1、淋巴道的轉(zhuǎn)移是子宮頸癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑，也是影響患者預(yù)后的重要因素，但淋巴轉(zhuǎn)移的途徑和機(jī)制尚不清楚。一些研究表明淋巴管生成可能在惡性腫瘤的淋巴道轉(zhuǎn)移及其發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要的作用。然而，由于缺乏特異性很好的淋巴管標(biāo)記物來(lái)識(shí)別淋巴管，長(zhǎng)期以來(lái)人們一直把注意力放在血管生成的研究上，并沒(méi)有對(duì)腫瘤的淋巴道轉(zhuǎn)移進(jìn)行深入的研究。近年來(lái)，隨著血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C(vascularendothelialgrowthfactor-C，VEGF-C)和一些

2、新的特異性強(qiáng)的淋巴管內(nèi)皮標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)，淋巴管生成成為新的研究熱點(diǎn)。VEGF-C是目前已知的最主要的腫瘤淋巴管生成因子，可誘導(dǎo)淋巴管的生成和擴(kuò)張，其表達(dá)的強(qiáng)度與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)是花生四烯酸代謝中的重要限速酶，在包括子宮頸癌在內(nèi)的多種人類(lèi)惡性腫瘤中過(guò)度表達(dá)，通過(guò)多種機(jī)制參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。但目前人們對(duì)COX-2在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用多集中在其對(duì)微血管的影響上，而對(duì)腫瘤淋

3、巴管生成的作用卻研究甚少。最近有研究表明COX-2可能通過(guò)上調(diào)VEGF-C的表達(dá)在惡性腫瘤的淋巴管生成和淋巴道轉(zhuǎn)移過(guò)程中起調(diào)控作用，但在子宮頸癌方面的研究國(guó)內(nèi)外報(bào)道很少。 目的： 探討血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C(VEGF-C)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)在子宮頸癌組織中的相互表達(dá)關(guān)系及其與淋巴管生成，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系。 方法： 應(yīng)用免疫組化二步法檢測(cè)70例子宮頸癌組織COX-2與VEGF-C蛋白的表達(dá)，并

4、用淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞特異性抗體D2-40標(biāo)記淋巴管，計(jì)數(shù)腫瘤淋巴管密度(D2-40positivelymphvesseldensity，LVD)，結(jié)合臨床病理資料和隨訪資料進(jìn)行分析。 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包分析，采用t檢驗(yàn)，x2檢驗(yàn)，相關(guān)分析用spearman等級(jí)相關(guān)分析，生存分析單因素分析采用Kaplan-Meier曲線法和Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果： 1.VEGF-C陽(yáng)性

5、表達(dá)物質(zhì)呈棕黃色顆粒狀，彌漫性或局灶性分布于細(xì)胞胞漿內(nèi)。COX-2陽(yáng)性表達(dá)也主要定位于癌細(xì)胞胞漿內(nèi)，呈棕黃色。子宮頸癌組織中VEGF-C和COX-2蛋白的高表達(dá)率分別為42.8％(30/70)和65.7％(46/70)。D2-40陽(yáng)性表達(dá)定位在淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，子宮頸癌組織中絕大多數(shù)淋巴管位于腫瘤間質(zhì)組織內(nèi)，管壁薄，管腔大小不一，形態(tài)不規(guī)則。部分淋巴管內(nèi)可見(jiàn)癌細(xì)胞浸潤(rùn)(D2-40positivelymphvesselinvasion，LV

6、I)。 2.隨著癌組織分化程度的升高，VEGF-C蛋白的表達(dá)明顯降低，呈顯著負(fù)相關(guān)(P＜0.001)。VEGF-C蛋白的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P＜0.001)、LVD(P=0.012)和LVI(P=0.031)呈正相關(guān)。COX-2蛋白的表達(dá)也與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.045)、LVD(P=0.038)和LVI(P=0.016)有關(guān)，并且COX-2蛋白的表達(dá)與雌激素受體狀態(tài)相關(guān)(P=0.037)。 3.子宮頸癌LVD與有無(wú)區(qū)域淋巴

7、結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.005)、LVI(P=0.001)呈正相關(guān)，而和年齡、組織學(xué)分級(jí)無(wú)關(guān)(P＞0.05)。 4.子宮頸組織COX-2蛋白(-，+，2+，3+)與VEGF-C蛋白表達(dá)(-，+，2+，3+)之間存在顯著的相關(guān)性(r=0.517，P＜0.001)。 5.經(jīng)Kaplan-Meier生存曲線分析，VEGF-C和COX-2蛋白的高表達(dá)都與無(wú)病生存率(P=0.007，P=0.008)及總生存率(P=0.014，P=0.04

8、2)呈負(fù)相關(guān)。LVD也與無(wú)病生存率(P=0.009)及總生存率(P=0.001)呈負(fù)相關(guān)。 結(jié)論： 1.D2-40能特異性地免疫染色微淋巴管，是研究腫瘤淋巴管生成的特異性標(biāo)記物。在子宮頸癌組織中D2-40標(biāo)記的新生淋巴管主要分布于腫瘤間質(zhì)。子宮頸癌中LVD與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。提示子宮頸癌的淋巴管密度測(cè)定對(duì)評(píng)估其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后判斷可能具有重要意義，通過(guò)靶向抑制腫瘤淋巴管生成來(lái)減少淋巴道轉(zhuǎn)移將有望成為治療子宮頸癌的新策略